腎特異的新規PG輸送体の腎皮質局所PGクリアランスにおける役割と病態関連性の解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390264
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金井 好克 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60204533)
• 研究分担者: 永森 収志 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90467572) ; 大垣 隆一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20467525)
• キーワード: 輸送体 / プロスタグランジン / 傍糸球体装置 / 近位尿細管 / レニン

研究概要

本研究は、腎特異的発現を示す近位尿細管側底膜のプロスタグランジン(PG)トランスポーターOAT-PGが近位尿細管上皮細胞内のPG分解酵素15-PGDH(15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase)と連動して、腎皮質におけるPGE2局所クリアランスを担いPGE2シグナルの維持に必須の役割を果たすことを実証するものである。研究第3年度にあたる平成23年度は、以下の成果を得た。1)OAT-PGノックアウト(KO)マウスの解析による腎皮質PGE2クリアランスにおけるOAT-PGの役割の実証。OAT-PG KOマウス腎皮質から調整した単離尿細管懸濁液を用いて、[^3H]標識PGE2の取り込みを測定したところ、ヘテロ、ホモKOマウスでは、野生型に比べて取り込み機能の低下が見られた。対照として測定した[^<14>C]パラアミノ馬尿酸の取り込みには群間の差はなかった。さらに速度論的解析により野生型マウスの腎皮質単離尿細管懸濁液のPGE2の取り込みの親和性がOAT-PGのそれと同等であることが示され、OAT-PGが腎皮質においてPGE2の取り込みを担う主要なトランスポーターであることが実証された。2)OAT-PGと15-PGDHの連携によるPGE2の経上皮代謝の実証。トランスウェルを用いた近位尿細管細胞の初代培養により、PGE2の経上皮代謝を検討した。野生側マウス近位尿細管細胞の初代培養では、上皮の側基底側にPGE2を添加した際には、頂上膜側にPGE2の代謝物が時間依存的に増加したが、ホモKOマウスでは、PGE2代謝物の分泌が有意に低下していた。これにより、近位尿細管側基底側のOAT-PGと細胞内の15-PGDHの連携によりPGE2が代謝され、しかもPGE2は側基底側からOAT-PGによって尿細管上皮細胞内に取り込まれてその代謝物が頂上膜側から排出されることが示された。これは、in vivoにおけるPGE2の経上皮代謝をin vitroで再現したものである。3)KOマウスの血圧変動。OAT-PG KOマウスは、ACE阻害剤の降圧作用に抵抗性を示すという興味深い結果が得られた。これは、今後の新たな研究課題において解析される。

研究成果

• [雑誌論文] Sex hormones induce a gender-related difference in renal expression of a novel prostaglandin transporter, OAT-PG, influencing basal PGE2 concentration (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Onoe K, Obara M, Matsubara M, Kanai Y, Muto S, Asano S
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 302(3)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic maternal infusion of full-length adiponectin in pregnant mice down-regulates placental amino acid transporter activity and expression and decreases fetal growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Rosario FJ, Schumacher MA, Jiang J, Kanai Y, Powell TL, Jansson T
  • 雑誌名: J Physiol
  • DOI: [Epub ahead of print]PMID:22289908[PubMed-as supplied by publisher]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of L-type amino acid transporter 1 and CD98 expression with triple negative breast cancer prognosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Horiguchi J, Nakajima H, Kanai Y, Oyama T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 382-389
  • DOI: doi:10.1111/j.1349-7006.2011.02151.x Epub2011Dec15PMID:22077314[PubMed-in process]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ABCG2 dysfunction as a major factor contributing to gout (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Nakayama A, Takada Y, Okada C, Sakurai Y, Hosoya T, Kanai Y, Suzuki H, Shinomiya N
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 30(12) ページ: 1105-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2 is a high-capacity urate transporter and its genetic impairment increases serum uric acid levels in humans (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Ikebuchi Y, Ito K, Hosoya T, Kanai Y, Suzuki H, Shinomiya N
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 30(12) ページ: 1091-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between LAT1 expression and response to platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer patients with postoperative recurrence (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Takahashi T, Murakami H, Shukuya T, Kenmotsu H, Naito T, Oriuchi N, Kanai Y, Endo M, Kondo H, Nakajima T, Yamamoto N
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31(11) ページ: 3775-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体膜トランスポーター研究の現状と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 雑誌名: 膜 巻: 36 ページ: 128-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expression in malignant pleural mesothelioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Oriuchi N, Takahashi T, Nakagawa K, Ohde Y, Okumura T, Murakami H, Shukuya T, Kenmotsu H, Naito T, Kanai Y, 外4名
  • 雑誌名: Anticancer Res ページ: 4075-4082
  • DOI: PMID:22199264[PubMed-indexed for MEDLINE]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic GLUT9 mutations causing renal hypouricemiatype 2 (RHUC2) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Matsuo H, Chiba T, Nagamori S, Nakayama A, Inoue H, Utsumi Y, Oda T, Nishiyama J, Kanai Y, 外1名
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids
  • DOI: PMID:22132964[PubMed-in process]
  • 査読あり
• [雑誌論文] A seven-transmembrane receptor that mediates avoidance response to dihydrocaffeic acid, a water-soluble repellent in Caenorhabditis elegans (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Yagami T, Sasakura H, Ogura K, Kajihara Y, Ibi M, Miyamae T, Nakamura F, Asakura T, Kanai Y, Misu Y, lino Y, Ezcurra M, Schafer WR, Mori I, Goshima Y
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 ページ: 16603-16610
  • DOI: PMID:22090488[PubMed-indexed for MEDLINE]
  • 査読あり
• [雑誌論文] LAT1 expression is closely associated with hypoxic markers and mTOR in resected non-small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Oriuchi N, Takahashi T, Nakagawa K, Ohde Y, Okumura T, Murakami H, Shukuya T, Kenmotsu H, Naito T, Kanai Y, 外4名
  • 雑誌名: Am J Transl Res 巻: 3 ページ: 468-478
  • DOI: Epub2011Oct7.PMID:22046488[PubMed]Free PMC Article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transportsomes and channelsomes : are they functional units for physiological responses? (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Kiyonaka S, Kanai Y
  • 雑誌名: Channels (Austin)
  • DOI: PMID:21849819[PubMed-indexed for MEDLINE]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of amino acid transporter LAT2 in the activation of mTORC1pathway and the pathogenesis of crescentic glomerulonephritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurayama R, Ito N, Nishibori Y, Fukuhara D, Akimoto Y, Higashihara E, Ishigaki Y, Sai Y, Miyamoto K, Endou H, Kanai Y, Yan K
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 992-1006
  • DOI: doi:10.1038/labinvest.2011.43 Epub2011Mar14.PMID:21403644[PubMed-indexed for MEDLINE]
  • 査読あり
• [雑誌論文] 開発中の次世代の治療薬:SGLT阻害薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 雑誌名: Mebio 巻: 28 ページ: 111-117
• [雑誌論文] 神経伝達物質トランスポーターの新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 雑誌名: 脳21 巻: 14 ページ: 302-304
• [学会発表] Proteomics and metabolomics approaches to membrane transporters : Comprehensive analysis of epithelial transport function (2012)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 2012 International Symposium on Pharmacogenomics : "One Step Toward Personalized Medicine"
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-30
• [学会発表] アミノ酸の細胞取込み機構とエイジング (2012)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第28回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 亀岡(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-20
• [学会発表] アミノ酸誘導体によるトランスポーターを標的とした癌のPET診断と癌抑制薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 新アミノ酸分析研究会第一回学術講演会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] 輸送体と疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第51回茨城腎研究会講演会
  • 発表場所: つくば(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] アミノ酸化合物による腫瘍特異性の高いPET診断とトランスポーター抑制の抗腫瘍効果、ランチョンセミナー「アミノ酸が未来を造る」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第33回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 岡山(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-24
• [学会発表] トランスポーターから見た生体膜の薬理学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 薬理学会北部会新薬理学セミナー
  • 発表場所: 仙台(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] 癌のアミノ酸トランスポーターと代謝制御、シンポジウム「がんの代謝制御」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Usefulness of metabolomics in the analysis of in vivo function of transporters (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: International Forum on the Development of Traditional Chinese Medicine
  • 発表場所: Tianjin, China(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Metabolomics and proteomics in transporter research in relevance to DMPKstudy (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 2011 ISSX/CSSX Workshop-Optimization of ADMET/DMPK Research Capacity
  • 発表場所: Tianjin, China(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] アミノ酸トランスポーターと疾患:特別講演シスチン尿症と悪性腫瘍を中心に (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 日本尿路結石症学会第21回学術集会
  • 発表場所: 千葉(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] 網羅的プロテオミクスが明らかにする栄養摂取、病態、加齢等による栄養動態変動の機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第1回生活習慣病予防のための機能性食品開発に関する研究会
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-25
• [学会発表] "Transportsome", the multi-molecular assemblies for transport-transport and transport-metabolism couplings (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: Symposium Bio-inspired Materials and Func-tionalities
  • 発表場所: Groningen, The Netherlands(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] アミノ酸の細胞への取り込み機構と加齢、シンポジウム「筋萎縮と同化・異化作用」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢学会総会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] 悪性腫瘍のトランスポーター:その診断・治療の分子標的としての意義、シンポジウム「トランスポーターからみた医薬品安全性評価」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第18回HAB研究機構学術年会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 薬理学からみた脳卒中、ランチョンセミナー (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 特別講演生体膜トランスポーター研究の現状と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 日本膜学会第33年会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] Tumor imaging and development of potential anti-tumor therapeutics targeting an amino acid transporter (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 4th Asia Pacific Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Tainan, Taiwan(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] Transport-metabolism coupling mediated by transportsomes in epithelial cells.,2011年4月15日、Seoul, Korea (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: Frontiers in Epithelial Transport 2011
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-15
• [学会発表] トランスポーターと体内物質動態、シンポジウム「チャネル・トランスポーターによる生体機能制御とその破綻」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-09
• [図書] 栄養・食品機能とトランスポーター:その研究の進展と今後の課題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克、竹谷豊・薩秀夫・伊藤美紀子・武田英二編
  • 総ページ数: 153-161(291)
  • 出版者: 建帛社
• [図書] 小児腎臓病学:アミノ酸輸送体とその異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克、飯島一誠・薩秀夫・関根孝司・金子一成編
  • 総ページ数: 258-262(459)
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 症候群ハンドブック:ハルトナップ(ハートナップ)症候群 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克、井村裕夫・福井次矢・辻省次編
  • 総ページ数: 527-527(757)
  • 出版者: 中山書店