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2010 年度 実績報告書

複合的動物フェノタイプ解析システムによるポリグルタミン病治療薬開発

研究課題

研究課題/領域番号 21390265
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

岡澤 均  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)

キーワードポリグルタミン病 / ショウジョウバエ / スクリーニング / 神経変性 / 治療薬
研究概要

私たちのグループはDNA損傷修復障害のポリグルタミン病態への関与をこれまで明らかにしてきた。すなわち、DNA高次構造変換ならびにピストンからの解きほぐしに必須なタンパク質であるHMGB1/2が、異常ポリグルタミンタンパク質の発現に伴って核内で減少すること、そしてDNA2重鎖切断修復に主要な機能を果たすKu70が異常ハンチンチンによって機能阻害を受けること、これらの変化に伴ってDNA2重鎖切断が増加し、DNA損傷シグナルが増加すること、を示してきた。本年度においてはポリグルタミン病病態に関与するDNA損傷修復分子をさらに網羅的に検索するために、ショウジョウバエの過剰発現モデルを用いたスクリーニングを行った。これらのショウジョウバエは、ターゲット遺伝子の発現量が比較的均一であるように設計されている。このDNA修復タンパク過剰発現ショウジョウバエライブラリーとSCA1変異遺伝子発現ショウジョウバエ(運動ニューロンに変異遺伝子を発現し、寿命短縮を示す)を交配させて、その寿命ならびに羽化率への影響を調べた。約60個の遺伝子をスクリーニングした結果、5個ほどの遺伝子が2つの試験でレスキュー効果を示すことが示された。現在、これらの遺伝子がどのようなメカニズムでSCA1モデルショウジョウバエの症状を緩和したかという点について詳細を検討している。また、これと併せて、PQBP1変異ショウジョウバエを用いた学習・認知障害のメカニズム解析を行い、PQBP1機能低下がNMDA受容体NR1サブユニットの発現低下を起こし、さらには、学習機能低下につながることを明らかにした。この成果は、Journal of Neuroscienceに公表し、プレス発表も併せて行った。

  • 研究成果

    (33件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (25件)

  • [雑誌論文] Mutant huntingtin impairs Ku70-mediated DNA repair2010

    • 著者名/発表者名
      Enokido, Y, Tamura, T., ItO, H, Arumughan, A., Komuro, A., Shiwaku, H., Sone, M., Foulle, R., Sawada, H., Ishiguro, H., Ono, T., Murata, M., Kanazawa, I., Tomilin, N., Tagawa, K, Wanker, E.E., Okazawa.H.
    • 雑誌名

      The Journal of Cell Biology

      巻: 189 ページ: 425-443

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Polyglutamine tract-binding protein-1binds to U5-15kD via a continuous 23-residue segment of the C-terminal domain.2010

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, M., Mizuguchi, M., Shinoda, E, Aizawa, T., Demura, M., Okazawa, H., Kawano, K.
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta

      巻: 1804 ページ: 1500-1507

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of the novel ER protein Maxer by mutant ataxin-1 in Bergman glia contributes to non-cel-autonomous toxicity2010

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku, H., Yoshimura, N., Tamura, T., Sone, M., Ogishima, S., Watase, K., Tagawa, K., Okazawa.H.
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 29 ページ: 2446-2460

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Copy-number variations on the X chromosome in Japanese patients withmental retardation detected by array-based comparative genomic hybridization analysis.2010

    • 著者名/発表者名
      Honda, S., Hayashi, S., Imoto, I., Tbyama, J., Okazawa, H., Nakagawa, E., Goto, Y, Inazawa, J.
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 55 ページ: 590-599

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effciently differentiating vascular endothelial cells from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in serum-free culture.2010

    • 著者名/発表者名
      Konno, M., Hamazaki, T.S., Fukuda, S., Tobkuhara, M., Uchiyama, H., Okazawa, H., Okochi, H., Asashima, M.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 400 ページ: 461-465

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Drosophila PQBPl regulates learning acquisition at prqlection neurons in aversive olfactory conditioning.2010

    • 著者名/発表者名
      Tamura, T., Horiuchi, D., Chen, YC., Sone, M., Miyashita, T., Saitoe, M, Yoshimura, N., Chiang, A.S., Okazawa, H.
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience

      巻: 30 ページ: 14091-14101

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In-frame Dystrophin Following Exon 51-Skipping Improves Muscle Pathology and Function in the Exon 52-Deficient mdx Mouse.2010

    • 著者名/発表者名
      Aoki, Y, Nakamura, A., Yokota, T, Saito, T, Okazawa.H., Nagata, T, Takeda, S.
    • 雑誌名

      Molecular Therapy

      巻: 18 ページ: 1995-2005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 天然変性タンパク質PQBP-1の揺らぎと生体機能2010

    • 著者名/発表者名
      水口峰之、岡澤均
    • 雑誌名

      メディカルバイオ「揺らぎと生体機能」

      巻: 10月別冊 ページ: 44-48

  • [学会発表] SCA1病態におけるDNA損傷修復異常2011

    • 著者名/発表者名
      田村拓也、岡澤均
    • 学会等名
      平成22年度厚生労働省科学研究費補助金「運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班」平成22年度研究班会議
    • 発表場所
      都市センターホテル(東京)
    • 年月日
      2011-01-13
  • [学会発表] Fluctuation and function of polyglutamine tract binding protein-12010

    • 著者名/発表者名
      水口峰之、土谷芳、岡澤均、河野敬一
    • 学会等名
      「揺らぎと生体機能」第4回公開シンポジウム
    • 発表場所
      滋賀県立県民交流センター(滋賀)
    • 年月日
      20101130-20101201
  • [学会発表] ポリグルタミン病における凝集毒性概念の変遷と治療2010

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      第29回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      ウインクあいち(愛知)
    • 年月日
      20101105-20101107
  • [学会発表] ハンチントン病とDNA修復障害2010

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第55回大会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ(埼玉)
    • 年月日
      20101027-20101030
  • [学会発表] 変異ハンチンチン職白質によるDNA修復酵素Ku70の阻害2010

    • 著者名/発表者名
      榎戸靖、田村拓也、伊藤日加瑠、小室晃彦、塩飽裕紀、Wanker ErichE、岡澤均
    • 学会等名
      Neuro 2010
    • 発表場所
      神戸コンベンションセンター(兵庫)
    • 年月日
      20100902-20100904
  • [学会発表] 感覚二次ニューロン依存的な記憶に関わる新規分子、dPQBP12010

    • 著者名/発表者名
      田村拓也、堀内大輔、Yi-Chung Chen、曽根雅紀、宮下知之、齊藤実、吉村奈津恵、Ann-Shyn Chiang、岡澤均
    • 学会等名
      Neuro 2010
    • 発表場所
      神戸コンベンションセンター(兵庫)
    • 年月日
      20100902-20100904
  • [学会発表] 変異ハンチンチン蛋白質によるDNA損傷修復酵素Ku70の機能阻害2010

    • 著者名/発表者名
      榎戸靖、田村拓也、伊藤日加瑠、小室晃彦、塩飽裕紀、岡澤均
    • 学会等名
      包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークシヨップ
    • 発表場所
      ホテル札幌芸文館(北海道)
    • 年月日
      20100727-20100730
  • [学会発表] HDAC阻害剤によるPQBPl精神遅滞モデルマウスの治療2010

    • 著者名/発表者名
      伊藤日加瑠、黒澤大、貫名信行、岡澤均
    • 学会等名
      包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークショップ
    • 発表場所
      ホテル札幌芸文館(北海道)
    • 年月日
      20100727-20100730
  • [学会発表] PQBP1関連精神遅滞モデルショウジョウバエにおける学習障害2010

    • 著者名/発表者名
      田村拓也、堀内大輔、曽根雅紀、齋藤 実、宮下知之、岡澤均
    • 学会等名
      包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークショップ
    • 発表場所
      ホテル札幌芸文館(北海道)
    • 年月日
      20100727-20100730
  • [学会発表] 脊髄小脳失調症l型原因遺伝子Ataxin-lのnon-cell autonomous毒性はMAXERを介する2010

    • 著者名/発表者名
      塩飽裕紀、田村拓也、曽根雅紀、渡瀬啓、岡澤均
    • 学会等名
      包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークショップ
    • 発表場所
      ホテル札幌芸文館(北海道)
    • 年月日
      20100727-20100730
  • [学会発表] 精神遅滞を伴う自閉症関連遺伝子の解析と治療法開発2010

    • 著者名/発表者名
      田村拓也、岡澤均
    • 学会等名
      「発達障害の神経科学的基盤の解明と治療法開発に関する研究」平成22年度第1回班会議
    • 発表場所
      小平市(東京)
    • 年月日
      20100626-20100627
  • [学会発表] ハンチントン病におけるDNA損傷修復障害2010

    • 著者名/発表者名
      伊藤目加瑠、岡澤均
    • 学会等名
      平成22年度日本生化学会関東支部例会・第51回新潟生化学懇話会合同研究集会
    • 発表場所
      長岡技術科学大学(新潟)
    • 年月日
      20100528-20100529
  • [学会発表] Ataxin-1/Huntingtinのグリア細胞由来毒性の解析2010

    • 著者名/発表者名
      田村拓也、曽根雅紀、山下真弓、Wanker Erich E、岡澤均
    • 学会等名
      第51回日本神経学会総会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 年月日
      20100520-20100522
  • [学会発表] HDAC阻害剤によるPQBP1精神遅滞モデルマウスの治療2010

    • 著者名/発表者名
      伊藤日加瑠、黒澤大、貫名信行、置澤均
    • 学会等名
      第51回日本神経学会総会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 年月日
      20100520-20100522
  • [学会発表] dPQBP1とprqlection neuronと学習障害2010

    • 著者名/発表者名
      田村拓也、岡澤均
    • 学会等名
      第3回分子高次機能研究会
    • 発表場所
      冠着荘(長野)
    • 年月日
      2010-11-23
  • [学会発表] Dynamic change of synapse molecule in developmental disorde2010

    • 著者名/発表者名
      Okazawa, H
    • 学会等名
      Kick off symposium of Scientific Research on Innovative Area"Foundation of Synapse and Neurocircuit Pathology
    • 発表場所
      Tokyo Medical and Dental University(Tokyo)
    • 年月日
      2010-10-27
  • [学会発表] 神経変性概念のパラダイムシフトと治療戦略2010

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      第5回四大学連合文化講演会
    • 発表場所
      一橋記念講堂(東京)
    • 年月日
      2010-10-08
  • [学会発表] Molecular Mechanisms of PQBP1-linked Developmental Disorders2010

    • 著者名/発表者名
      Okazawa, H
    • 学会等名
      Seminar Henry Hood Research Program
    • 発表場所
      Weis Center for Research, Geisinger Chnic(Danville, USA)
    • 年月日
      2010-09-30
  • [学会発表] 神経変性における神経細胞死2010

    • 著者名/発表者名
      岡澤璽
    • 学会等名
      第19回日本Cell Death学会学術集会 -細胞死研究の新たなステージ-
    • 発表場所
      愛知県産業労働センター(愛知)
    • 年月日
      2010-07-31
  • [学会発表] 細胞内小胞輸送と神経変性:ショウジョウバエモデルを用いた解析2010

    • 著者名/発表者名
      曽根雅紀、置麹
    • 学会等名
      包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークショップ
    • 発表場所
      ホテル札幌芸文館(北海道)
    • 年月日
      2010-07-30
  • [学会発表] 変性疾患細胞死モデルとしての転写障害性神経細胞死TRIAD2010

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      第36回東京女子医科大学・神経懇話会
    • 発表場所
      東京女子医科大学(東京)
    • 年月日
      2010-06-29
  • [学会発表] Mutant huntingtin impairs Ku70-mediated DNArepair2010

    • 著者名/発表者名
      Ito, H., Enokido, Y, Tamura, T, Okazawa, H.
    • 学会等名
      The First International Conference of Neural Cell Culture
    • 発表場所
      Seoul(South Korea)
    • 年月日
      2010-06-25
  • [学会発表] Suppression of the novel ER protein MAXER by mutant ataxin-1 in Bergman glia Contributes to non-cell autonomous toxicity2010

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku, H., Okazawa, H.
    • 学会等名
      The First International Conference of Neural Cell Culture
    • 発表場所
      Seoul(South Korea)
    • 年月日
      2010-06-25
  • [学会発表] ショウジョウバエAPPの細胞内輸送を制御する新しい分子yataの同定と分析2010

    • 著者名/発表者名
      曽根雅紀、鍋島陽一、圖澤璽
    • 学会等名
      第51回日本神経学会総会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 年月日
      2010-05-22
  • [学会発表] 細胞機能から見たポリグルタミン病の神経変性2010

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      東京大学大学院医学研究科講義
    • 発表場所
      東京大学(東京)
    • 年月日
      2010-05-11

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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