複合的動物フェノタイプ解析システムによるポリグルタミン病治療薬開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390265
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究協力者: 田川 一彦 ; 田村 拓也 ; 戚 美玲 ; 伊藤 日加瑠 ; 塩飽 裕紀 ; 榎戸 靖 ; 曽根 雅紀
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 神経分子病態学 / ポリグルタミン病 / ハイスループット

研究概要

私たちはフェノタイプおよび病態解析に有用で薬剤開発にも利用出来る複合的モデルシステムを戦略的に開発した。細胞モデル、ショウジョウバエモデル、マウスモデルで構成される複合的システムは、オミックス解析と組み合わせることで多くの結果を生み出すことが出来た。私たちは、新規病態としてDNA損傷修復障害を明らかにし、さらにHMGB, Ku70, Hsp70, Omi, Maxerなどの主要分子を発見した。さらに、この解析システムを用いた薬剤スクリーニングで候補薬剤を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Ataxin-7 associates with microtubules and stabilizes the cytoskeletal network (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Tagawa, K., Oka, T., Sasabe, T., Ito, H., Shiwaku, H., La Spada, A. R. and Okazawa, H
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21(5) ページ: 1099-1110
  • DOI: doi:10.1093/hmg/ddr539
  • 査読あり
• [雑誌論文] The solution model of the intrinsically disordered polyglutamine tract binding protein-1(PQBP-1) (2012)
  • 著者名/発表者名: Ress, M., Gorba, C., Gorba, C., de Chiara, C., Bui, T. T. T., Garcia-Maya, M., Drake, A. F., Okazawa, H., Pastre, A., Svergun, D. and Chen, Y. W
  • 雑誌名: Biophys J 巻: (in press)
• [雑誌論文] Dynamic Changes of the Phosphoproteome in Postmortem Mouse Brains (2011)
  • 著者名/発表者名: Oka, T., Tagawa, K., Ito, H. and Okazawa, H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e21405
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0021405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ku70 alleviates neurodegeneration in Drosophila models of Huntington's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Sone, M., Iwatsubo, T., Tagawa, K., Wanker, E. E. and Okazawa, H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e27408
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0027408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant huntingtin impairs Ku70-mediated DNA repair (2010)
  • 著者名/発表者名: Enokido, Y., Tamura, T., Ito, H., Arumughan, A., Komuro, A., Shiwaku, H., Sone, M., Foulle, R., Sawada, H., Ishiguro, H., Ono, T., Murata, M., Kanazawa, I., Tomilin, N., Tagawa, K., Wanker, E. E., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: J CellBiol 巻: 189 ページ: 425-443
  • DOI: doi:10.1083/jcb.200905138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyglutamine tract-binding protein-1 binds to U5-15kD via a continuous 23-residue segment of the C-terminal domain (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Mizuguchi, M., Shinoda, H., Aizawa, T., Demura, M., Okazawa, H., and Kawano, K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1804 ページ: 1500-1507
  • DOI: doi:10.1016/j.bbapap.2010.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of the novel ER protein Maxer by mutant ataxin-1 in Bergman glia contributes to non-cell-autonomous toxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku, H., Yoshimura, N., Tamura, T., Sone, M., Ogishima, S., Watase, K., Tagawa, K., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 29 ページ: 2446-2460
  • DOI: doi:10.1038/emboj.2010.116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy-number variations on the X chromosome in Japanese patients with mental retardation detected by array-based comparative genomic hybridization analysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Honda, S., Hayashi, S., Imoto, I., Toyama, J., Okazawa, H., Nakagawa, E., Goto, Y., and Inazawa, J.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 55 ページ: 590-599
  • DOI: doi:10.1038/jhg.2010.74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficiently differentiating vascular endothelial cells from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in serum-freeculture (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno, M., Hamazaki, T. S., Fukuda, S., Tokuhara, M., Uchiyama, H., Okazawa, H., Okochi, H., and Asashima, M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 400 ページ: 461-465
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2010.08.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drosophila PQBP1 regulates learning acquisition at projection neurons in aversive olfactory conditioning (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Horiuchi, D., Chen, Y. C., Sone, M., Miyashita, T., Saitoe, M., Yoshimura, N., Chiang, A. S., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 14091-14101
  • DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.1319-10.
• [雑誌論文] In-frame Dystrophin Following Exon 51-Skipping Improves Muscle Pathology and Function in the Exon 52-Deficient mdx Mouse (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki, Y., Nakamura, A., Yokota, T., Saito, T., Okazawa, H., Nagata, T., and Takeda, S
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 18 ページ: 1995-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nematode homologue of PQBP1, a mental retardation causative gene, is involved in lipid metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Yoshina, S., Masashi, M., Ito, W., Inoue, T., Shiwaku, H., Arai, H., Mitani, S., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4 ページ: e4104
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0004104.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glial cell lineage expression of mutant ataxin-1 and huntingtin induces developmental and late-onset neuronal pathologies in Drosophila models (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Sone, M., Yamashita, M., Wanker, E. E., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4 ページ: e4262
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0004262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of yata, a novel gene regulating the subcellular localization of APPL, induces deterioration of neural tissues and lifespan shortening (2009)
  • 著者名/発表者名: Sone, M., Uchida, A., Komatsu, A., Suzuki, E., Ibuki, I., Asada, M., Shiwaku, H., Tamura, T., Hoshino, M., Okazawa, H., and Nabeshima, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4 ページ: e4466
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0004466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive decrease in the level of YAPdeltaCs, prosurvival isoforms of YAP, in the spinal cord of transgenic mouse carrying a mutant SOD1 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, N., Nagai, M., Miyazaki, K., Kurata, T., Takehisa, Y., Ikeda, Y., Kamiya, T., Okazawa, H., and Abe, K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 87 ページ: 928-936
  • DOI: doi:10.1002/jnr.21902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyglutamine tract binding protein-1 is an intrinsically unstructured protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Mizuguchi, M., Shinoda, H., Aizawa, T., Demura, M., Okazawa, H., and Kawano, K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1794 ページ: 936-943
  • DOI: doi:10.1016/j.bbapap.2009.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural stem cells express Oct-3/4 (2009)
  • 著者名/発表者名: Chin, J. H., Shiwaku, H., Goda, O., Komuro, A., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 388 ページ: 247-251
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2009.07.165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knock-down of PQBP1 impairs anxiety-related cognition in mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito, H., Yoshimura, N., Kurosawa, M., Ishii, S., Nukina, N., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 18 ページ: 4239-4254
  • DOI: doi:10.1093/hmg/ddp378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omi/HtrA2 is relevant to the selective vulnerability of striatal neurons in Huntington's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, R., Tagawa, K., Qi, M. L., Enokido, Y., Ito, H., Tamura, T., Shimizu, S., Oyanagi, K., Arai, N., Kanazawa, I., Wanker E. E, and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 28 ページ: 30-40
  • DOI: doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06323.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent change of HMGB1 and DNA double-strand break accumulation in mouse brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Enokido, Y., Yoshitake, A., Ito, H., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 376 ページ: 128-133
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2008.08.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] The induction levels of heat shock protein 70 differentiate the vulnerabilities to mutant huntingtin among neuronal subtypes (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagawa, K., Marubuchi, S., Qi, M. L., Enokido, Y., Tamura, T., Inagaki, R., Murata, M., Kanazawa, I., Wanker, E. E., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 27 ページ: 868-880
  • DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.4522-06.200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteome analysis of soluble nuclear proteins reveals that HMGB1/2 suppress genotoxic stress in polyglutamine diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Qi, M. L., Tagawa, K., Enokido, Y., Yoshimura, N., Wada, Y., Watase, K., Ishiura, S., Kanazawa, I., Botas, J., Saitoe, M., Wanker, E. E., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 巻: 9 ページ: 402-414
  • DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.4522-06.200
  • 査読あり
• [学会発表] PQBP1 a new major causative gene for mental retardation and microcephaly, regulates gene expression through mRNA splicing. Elsevier Conference (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H
  • 学会等名: RNA Binding Proteins in Neurological Disease, Sheraton National
  • 発表場所: Arlington, U. S. A
  • 年月日: 20111110-11
• [学会発表] Molecular Mechanisms of PQBP1-Linked MR and Microcephaly (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H
  • 学会等名: 15th International Workshop on Fragile X and Other Early-Onset Cognitive Disorders, Harnack-House
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 20110904-07
• [学会発表] PQBP1 controls brain size through cell cycle regulation of neural stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Luo, H., Okazawa, H
  • 学会等名: Days of Molecular Medicine 2008, Karolinska Institutet
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 20080417-19
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in the polyglutamine disease pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H., Qi, M. L
  • 学会等名: III Meeting on the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration
  • 発表場所: Milano, Italy
  • 年月日: 20070519-21
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in the polyglutamine disease pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H., Qi, M. L
  • 学会等名: Gordon Research Conferences 2007 Meeting, CAG Triplet Repeat Disorders, Centre Paul Langevin
  • 発表場所: Aussois, France
  • 年月日: 20070513-18
• [図書] POLYGLUTAMINEDISEASES in Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology : Neural Protein Metabolism and Function
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H.
  • 出版者: Edited by A Lajtha, Springer
• [備考] 2007. 3. 26「東京医科歯科大、神経変性疾患、関連タンパク特定-治療法開発も」日本経済産業新聞
• [備考] 2007. 3. 26「東京医科歯科大、JST、HMGBたんぱく質が神経細胞を正常な状態に保つ作用を発見」日経Biotechnology Japan
• [備考] 2007. 4. 2「DNA修復タンパクが減少難病の治療につながる可能性」共同通信
• [備考] 2007. 4. 2「DNA修復タンパクが減少難病の神経変性疾患で」東京新聞
• [備考] 2007. 4. 2「DNA修復タンパクが減少難病の神経変性疾患で」京都新聞
• [備考] 2010. 4. 28プレスリリース「ハンチントン病の主要病態がDNA損傷修復障害による神経変性であることを解明」? DNA修復機能回復によるハンチントン病の新たな治療法の開発-
• [備考] 2010. 5. 4「DNA修復障害が原因ハンチントン病マウス実験で確認」産経新聞朝刊20面
• [備考] 2010. 5. 4「神経の難病『ハンチントン病』原因の一端解明医科歯科大など」日本経済新聞朝刊26面
• [備考] 2010. 5. 4「ハンチントン病損傷DNA修復を阻害東京医科歯科大教授ら原因たんぱく質解明」毎日新聞朝刊2面
• [備考] 2010. 5. 4「ハンチントン病はDNA修復障害東京医科歯科大教授ら発表」共同通信
• [備考] 2010. 5. 4「神経難病の原因解明」東京新聞3面
• [備考] 2010. 5. 4「原因はDNA修復障害ハンチントン病新たな治療法へ道岡澤教授(東京医科歯科大)ら米誌発表」東奥日報朝刊15面
• [備考] 2010. 5. 4「ハンチントン病DNA修復障害が原因」山形新聞朝刊19面
• [備考] 2010. 5. 4「神経難病『ハンチントン病』DNA修復障害が原因」茨城新聞朝刊17面
• [備考] 2010. 5. 4「DNAの修復阻害ハンチントン病病態を解明東京医歯大教授ら」静岡新聞朝刊21面
• [備考] 2010. 5. 4「ハンチントン病の原因DNA修復機能せず東京医科歯科大教授ら発表」信濃毎日新聞朝刊22面
• [備考] 2010. 5. 4「神経難病『ハンチントン病』原因タンパク質DNA修復障害東京医歯大教授ら確認」愛媛新聞朝刊3面
• [備考] 2010. 5. 4「神経難病ハンチントン病DNA修復障害原因東京医歯大教授ら発表」宮崎日日新聞朝刊5面
• [備考] 2010. 5. 4「神経難病ハンチントン病DNA修復障害が原因」大分合同新聞朝刊3面
• [備考] 2010. 5. 7「ハンチントン病の発症にDNA修復蛋白Ku70が関与東京医科歯科大グループが発表、治療法の開発に光明か」メディカルトリビューン
• [備考] 2010. 5. 7「ハンチントン病原因解明東京医科歯科大DNA修復の酵素不足」読売新聞夕刊16面
• [備考] 2010. 5. 21「ハンチントン病の発症解明」朝日新聞25面
• [備考] 2010. 6. 8 プレスリリース（JST と共同） 「小脳変性に関与する分子メカニズムを解明（神経変性疾患の治療開発につながることが期待）」
• [備考] 2010. 6. 9「小脳の神経細胞変性分子メカニズム解明東京医科歯科大」日刊工業21面
• [備考] 2010. 6. 25「「1リットルの涙」難病の原因に迫る」朝日新聞朝刊33面
• [備考] 2010. 10. 20「東京医科歯科大学、NMDA受容体のNR1サブユニットの減少がポリグルタミン病による認知障害に関連」BTJアカデミック
• [産業財産権] Prophylactic/Therapeutic Agent for Neurodegenerative Disease (2010)
  • 発明者名: Hitoshi Okazawa
  • 権利者名: National Corporation Tokyo Medical and Dental University
  • 産業財産権番号: Application Number:12/313,837, Patent Number: 7833975
  • 出願年月日: 2010-09-17
  • 取得年月日: 2010-11-16
  • 外国
• [産業財産権] Prophylactic/Therapeutic Agent for Neurodegenerative Disease (2007)
  • 発明者名: Hitoshi Okazawa
  • 権利者名: National Corporation Tokyo Medical and Dental University
  • 産業財産権番号: Application Number:07742308.5, Patent Number:2039367
  • 出願年月日: 2007-04-24
  • 取得年月日: 2007-04-27
  • 外国
• [産業財産権] Gene Encoding a Protein and Preventive/Remedy for Neurodegenerative Diseases such as Polyglutamine Diseases by Utilizing the Same (2005)
  • 発明者名: Hitoshi Okazawa
  • 権利者名: National Corporation Tokyo Medical and Dental University
  • 産業財産権番号: Application Number:11/791,053, Patent Number:7951928
  • 出願年月日: 2005-11-16
  • 取得年月日: 2011-05-31
  • 外国
• [産業財産権] Novel Protein and Preventive/Remedy for Neurodegenerative Disease such as Polyglutamine Disease Using the Same (2005)
  • 発明者名: Hitoshi Okazawa
  • 権利者名: National Corporation Tokyo Medical and Dental University
  • 産業財産権番号: Application Number:05807046.7, Patent Number:1878793
  • 出願年月日: 2005-11-16
  • 取得年月日: 2011-08-24
  • 外国