神経筋接合分子欠損症におけるmRNA病態研究と治療法開発研究

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390266
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大野 欽司 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80397455)
• 研究分担者: 増田 章男 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10343203) ; 伊藤 美佳子 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (60444402)
• キーワード: 先天性筋無力症候群 / 終板アセチルコリンエステラーゼ欠損症

研究概要

神経筋接合部においてアセチルコリンエステラーゼ(AChE)をシナプス基底膜に係留するcollagen Q(CoLQ)の欠損は先天性筋無力症候群の一型である終板AChE欠損症を惹き起こす。終板AChE欠損症においては神経筋接合部シナプスにおける過剰なアセチルコリンが終板アセチルコリン受容体を脱感作し、同時に過剰なアセチルコリン受容体の開口により終板膜電位を脱分極させることにより神経筋信号伝達障害が起きる。本研究ではColQがシナプス基底膜への係留シグナルを有する細胞外構造タンパク質であることを利用し、Colq遺伝子欠損モデルマウスの骨格筋にヒトCOLQ遺伝子を導入し、AChEのシナプス基底膜への係留を行った。ヒトCOLQをAAVベクターに組み込み、骨格筋と肝臓に親和性の高いserotype 8 capsidを用いて作成をしたAAV8-COLQウィルス粒子をColqノックアウトマウスに静注ならびに筋注投与した。いずれの投与方法でも組織化学的検討・生化学的検討によりAChEのシナプス基底膜への係留が証明できた。一側下肢へのAAV8-COLQの筋注にて上肢においてもAChEの発現を認めAChEは細胞外分手である特徴を生かして血流を介して上肢に移行することが証明できた。静注後の電気生理学的検討にて神経筋接合部信号伝達の改善を認めた。同様に静注後のマウスの行動試験にて顕著な運動障害改善効果を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Fujita Y, Ito M, Masuda A, Ohno K, Ichihara M, Kojima T, Nozawa Y, Ito M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun Vol. 389 ページ: 651-656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alu-mediated acquisition of unstable ATTCT pentanucleotide repeats in the human ATXN10 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S.
  • 雑誌名: Mol Biol Evol Vol. 26 ページ: 2573-2579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myasthenic syndrome due to defects in rapsyn : Clinical and molecular findings in 39 patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Milone M, Shen XM, Selcen D, Ohno K, Brengman J, Iannaccone ST, Harper CM, Engel AG.
  • 雑誌名: Neurology Vol. 73 ページ: 228-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ancestral origin of the ATTCT repeat expansion in spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10) (2009)
  • 著者名/発表者名: Almeida T, Alonso I, Martins S, Ramos EM, Azevedo L, Ohno K, Amorim A, Saraiva-Pereira ML, Jardim LB, Matsuura T, Sequeiros J, Silveira I.
  • 雑誌名: PLoS ONE Vol. 4 ページ: e4553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tannic acid facilitates expression of the polypyrimidine tract binding protein and alleviates deleterious inclusion of CHRN A1 exon P3A due to an hnRNP H-disrupting mutation in congenital myasthenic syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Bian Y, Masuda A, Matsuura T, Ito M, Okushin K, Engel AG, Ohno K.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet Vol. 18 ページ: 1229-1237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, Masuda A, Suzuki Y, Maesawa S, Kajita Y, Hirayama M, Ohsawa I, Ohta S, Ohno K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett Vol. 453 ページ: 81-85
  • 査読あり