筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と新たな遺伝子・タンパク・再生療法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390267
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540)
• 研究分担者: 池田 佳生 岡山大学, 大学病院, 講師 (00282400)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / SOD1 / トランスジェニックマウス / Nogo-A / NaR / γ1-Laminin / Sema3A

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の分子病態解明と新規治療法の開発を目的として以下の研究を行った。ALSモデル動物であるG93A変異型SOD1遺伝子導入トランスジェニックマウス(Tgマウス)を用いて、Nogo-AおよびそのレセプターであるNgRの時間的空間的な発現様式を解析した。Tgマウスの脊髄前角の運動ニューロンにおけるNogo-A発現は10週齢で一過性に増加し、15-18週齢では進行性に減少した。同様にNgR発現も10週齢で一過性に増加し、15-18週齢では進行性に減少した。対照として解析した脊髄背側部や小脳におけるNogo-A・NgRの発現は病態の進行に応じた変化を認めなかった。以上よりNogo-AおよびNgRの一過性の過剰発現は病的ストレスが加わったALS脊髄において運動ニューロンがより長く生存するために生じた反応である可能性が本研究により初めて示された。
また、ニューロンを取り囲む細胞外マトリックスの中で、再生促進や阻害に関与するタンパクの発現パターンをTgマウスの脊髄で経時的に観察し、ニューロン周囲の再生環境を評価した。また、シナプス部位で実際に再生が行われているかを検討した。ALSモデルマウスの脊髄前角では病態の進行と共に再生促進因子γ1-Lamininの増加と再生阻害因子Sema3Aの減少がみられ、ニューロン周囲の環境は必ずしも再生にとって不利ではないことが示唆された。一方、シナプス部位では再生部位に発現するタンパクであるGAP43の発現は増加したが、実際のシナプスを反映するsynaptotagmin1は減少し、効果的なシナプス再生には至っていないことが示唆された。以上の、ALS病態下の運動ニューロン内で特異的に変化している因士や運動ニューロン周囲の環境因子の解析結果は、ALSにおける病的状態から回復するための治療法開発へ向けて重要な知見となりうると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Motor impairment and aberrant production of neurochemicals in human alpha-synuclein A30P+A53T transgenic mice with alpha-synuclein pathology (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Kamarayashi T, Earigaya Y, Sasaki A, Yamada S, Mataubara E, Murakami T, Tanaka Y, Kurata T, Wuhua X, Ueda K, Kuribara K, Ikarashi Y, Makazato Y, Okamoto E, Abe K., Shoji M
  • 雑誌名: Brain Res. 1250 ページ: 232-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal anterior horn has the capacity to self-regenerate in amyotrophic lateral sclerosis model mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Nagai M, Morimoto N, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Abe K
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 3639-3648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes of Nogo-A and receptor NgR in the lumbar spinal cord of ALS model mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Nagai M, Ohta Y, Morimoto N, Kurata T, Murakami T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, Abe K
  • 雑誌名: Neurol.Res. 31 ページ: 316-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive decrease in the level of YAPdeltaCs, prosurvival isoforms of YAP, in the spinal cord of transgenic mouse carrying a mutant SOD1 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, Okazawa H, Abe K
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 928-936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of parkinsonism-related proteins in the spinal motor neurons of transgenic mouse carrying a mutant SOD1 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Ohta Y, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Asanuma M, Abe K
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early detachment of neuromuscular junction proteins in ALS mice with SODG93A mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Narai H, Manabe Y, Nagai M, Nagano I, Ohta Y, Murakami T, Takehisa Y, Kamiya T, Abe K
  • 雑誌名: Neurology International 1 ページ: e16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of the free radical scavenger, edaravone, for motor palsy of acute lacunar infarction (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Takamatsu K, Fukushima T, Ikegami S, Takeda I, Ota T, Goto K, Abe K
  • 雑誌名: Intern.Med. 48 ページ: 593-596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Parkinson disease-related proteins in motor neurons after transient spinal cord ischemia in rabbits (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kawamura T, Nishimura H, Suzuki H, Tezuka F, Abe K
  • 雑誌名: J.Cereb.Blood Flow Metab. 29 ページ: 752-758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation and protection of the neurovascular unit after thrombolysis and reperfusion in ischemic rat brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Kamiya T, Deguchi K, Inaba T, Zhang H, Shang J, Miyazaki K, Ohtsuka A, Katayama Y, Abe K
  • 雑誌名: J.Cereb.Blood Flow Metab. 29 ページ: 715-725
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene and stem cell therapy in ischemic stroke (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Deguchi K, Nagotani S, Kamiya T, Abe K
  • 雑誌名: Cell Transplantation 18 ページ: 999-1002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategy for ischemic stroke (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Deguchi K, Sehara Y, Lukic-Panin V, Zhang H, Kamiya T, Abe K
  • 雑誌名: Neurochem Res. 34 ページ: 707-710
  • 査読あり
• [学会発表] G93A変異型SOD1-トランスジェニックマウスの脊髄運動ニューロンにおけるパーキンソニズムに関連した蛋白の発現について (2009)
  • 著者名/発表者名: 森本展年、永井真貴子、宮崎一徳、太田康之、武久康、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第9回日本ミトコンドリア学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091217-20091219
• [学会発表] The spinal anterior horn has the capacity to self-regenerate in ALS model mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Nagai M, Morimoto N, Kurata T, Kozuki M, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • 学会等名: The 2009 International Symposium on Early Detection and Rehabilitation Technology of Dementia
  • 発表場所: Okayama, Japan
  • 年月日: 20091211-20091212
• [学会発表] The shift of balance between YAPdeltaCs as prosurvival factors and activated p73 as a promoter of apoptosis in dementia related neurodegenerative disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Ohta Y, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • 学会等名: The 2009 International Symposium on Early Detection and Rehabilitation Technology of Dementia
  • 発表場所: Okayama, Japan
  • 年月日: 20091211-20091212
• [学会発表] Progressive decrease of YAPΔCs, prosurvival isoforms of YAP, in the spinal cord of ALS model mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Ohta Y, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Takao Y, Takao T, Abe K
  • 学会等名: 19th World Congress of Neurology
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20091024-20091030
• [学会発表] Therapeutic benefits of intrathecal protein therapy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Nagai M, Morimoto N, Miyazaki K, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Asoh S, Ohta S, Abe K
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20091017-20091021
• [学会発表] Therapeutic benefits of intrathecal protein therapy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Nagai M, Morimoto N, Miyazaki K, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Asoh S, Ohta S, Abe K
  • 学会等名: 134th Annual Meeting of the American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 20091011-20091014
• [学会発表] In vivo imaging of spinal anterior horn in ALS model mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Masamoto K, Nagai M, Morimoto N, Ohta Y, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Obata T, Kanno I, Abe K
  • 学会等名: 2009 World Molecular Imaging Congress
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20090923-20090926
• [学会発表] ALSモデルマウス脊髄前角の再生能力評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮崎一徳、永井真貴子、森本展年、倉田智子、太田康之、武久康、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090916-20090918
• [学会発表] Progressive Decrease of YAPΔCs, Prosurvival Isoforms of YAP, in the Spinal Cord of ALS model mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 森本展年、永井真貴子、宮崎一徳、太田康之、武久康、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090916-20090918
• [学会発表] Misregulation of diacylglycerol kinase eta(DGKη)splicing as a potential cause of neuropsychiatric symptoms in myotonic dystrophy type 1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuura T, Amakusa Y, Yamashita Y, Shiomi J, Kuroeaki T, Kinoshita M, Aizama H, Kimura T, Yahara O, Abe K., Ohno K
  • 学会等名: 7th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Wurzburg, Germany
  • 年月日: 20090909-20090912
• [学会発表] ALS患者における栄養管理と生命予後 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井真貴子、出口健太郎、名古谷章子、池田佳生、阿部康二
  • 学会等名: 第27回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20090611-20090612
• [学会発表] 酸化ストレスと関連のあるALSモデルマウス脊髄前角の再生能力評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮崎一徳、永井真貴子、森本展年、倉田智子、太田康之、武久康、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20090611-20090612
• [学会発表] 運動神経のエイジングを示すALSモデルマウス脊髄前角の再生能力評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮崎一徳、永井真貴子、森本展年、倉田智子、武久康、池田佳生、阿部康二
  • 学会等名: 第9回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090528-20090529
• [学会発表] TAT蛋白髄腔内投与によるALSモデルマウスへの蛋白治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 太田康之、永井真貴子、永田哲也、森本展年、宮崎一徳、武久康、倉田智子、池田佳生、麻生貞光、太田成男、阿部康二
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] ALSモデルマウスにおけるpro-survival factor, YAPdeltaCの減少 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森本展年、永井真貴子、宮崎一徳、太田康之、倉田智子、武久康、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522