研究課題
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の分子病態解明と新規治療法の開発を目的として以下の研究を行い成果を得た。近年、脊髄血管の機能的、構造的異常がALS病態に関与することが示唆されており、ALSモデル動物であるG93A変異型SOD1遺伝子導入トランスジェニックマウス(Tgマウス)を用いて、脊髄血管のneurovascular unit構成要素であるendothelium、tight junction、basement membraneの主要構成タンパクの運動機能障害の進行に伴う変化について検討した。Tgマウスの脊髄では運動障害を認める前からendotheliumタンパクであるPCAM-1陽性の微小血管の径、密度が減少しており、進行性に減少した。また、tight junctionタンパクであるoccludin、basement membraneタンパクであるcollagen IV陽性の血管構造も減少していった。これらの異常は運動障害を発症する前から認められ、特に脊髄前角で顕著であり、neurovascular unitの外側に位置する構成要素ほど損傷が激しかった。以上から、neurovascular unitの異常とALS病態との強い関連が示唆された。また、家族性ALS家系を対象としてポジショナルクローニングの手法により、家族性ALSの新規遺伝子、optineurin (OPTN)における遺伝子変異を同定した。遺伝子変異型OPTNを導入した培養細胞モデルを用いた実験からは、OPTN本来の機能であるNF-kappaB抑制機構の障害が明らかにされた。また、OPTN変異陽性の家族性ALS患者剖検脊髄組織において、前角細胞にOPTN陽性の細胞質内封入体を認め、孤発性ALS例における封入体についてもOPTN陽性所見を認めた。以上により、OPTNがALSの病態と深く関わっていることを世界で初めて明らかにした。平成22年度に明らかにしたALSにおけるneurovascular unitの異常と家族性ALSの新規遺伝子OPTNの発見は、ALSの新規治療法開発へ向けて重要な知見になり得ると考えられた。
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Nature
巻: 465 ページ: 223-226
Autophagy
巻: 6 ページ: 1107-1114
J.Cerebral Blood Flow & Metabolism.
巻: 30 ページ: 1487-1493
Intern Med.
巻: 49 ページ: 1213-1216
J Neurosci Res.
巻: 88 ページ: 3488-3497
J Neurosci Res
巻: 88 ページ: 1804-1811
巻: 88 ページ: 3547-3554
巻: 88 ページ: 2197-2206
J Alzheimers Dis.
巻: 22 ページ: 225-234
Brain Res.
巻: 1343 ページ: 143-152
