iPS細胞と点変異修復技術を融合させたアミロイドニューロパチーの肝細胞置換療法

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390270
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 安東 由喜雄 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20253742)
• 研究分担者: 城野 博史 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 講師 (40515483) ; 植田 光晴 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (60452885) ; 粂 昭苑 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (70347011)
• キーワード: iPS細胞 / アミロイドーシス / FAP / トランスサイレチン / 遺伝子治療 / 肝細胞 / 線維芽細胞

研究概要

家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)では、肝移植が現在唯一の治療手段となっているが、これにはいくつかの問題点がある。そこで患者からFAP患者(FAP ATTR V30M, ATTR Y114C)から得られた線維芽細胞、および肝細胞を採取し、iPS細胞化した。本年は、本細胞を用いて、肝細胞に分化させた後、機能解析を行ったところ、TTRの発現(アルブミンはこれに遅れて発現する)はごく早期から認められ、本細胞が肝細胞として利用できることが判明した。本細胞は、ヘテロ接合体のFAP患者から採取した細胞であるため、これをアテロコラーゲンで包埋したsingle stranded ohgonucleotides (SSOs)で遺伝子変換を行ったところ、約1-2%の遺伝子変換が認められた。本年度は、FAP患者の細胞を安定してiPS細胞を介し、肝細胞に分化させることが出来るようになり、遺伝子変換も低率ながら可能になったことから、この系を用いて、肝細胞置換療法に向けて、確かな展望が開ける状況が得られた。次年度はこれを用いて、産生されたTTRのアミロイド形成能を多角的に検討すると共に(これまで大腸菌などを用いて得られた細胞はホモの異型TTRを産生する細胞であるため本細胞は、実際の患者で起こるアミロイド形成機構を解析するツールとして価値がある)、我々が開発したトランスジェニックラットを用いたin vivoの肝細胞置換療法研究に移る予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Sensorimotor manifestations without autonomic symptoms intwo siblings with TTR Val107 familial amyloid polyneuropathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Asahina M, Akaogi Y, Misawa S, Kanai K, Ando Y, Sakakibaara R, Arai K, Hattori T, Kuwabara S.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 113 ページ: 139-141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood pressure overshoot after tilt reversal in patients with familial amyloidotic polyneuropathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Obayashi K, Hornsten R, Wiklund U, Karlsson M, Okamoto S, Ando Y, Suhr OB.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 34 ページ: 133-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wild-type transthyretin-derived amyloidosis in various ligaments and tendons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sueyoshi T, Ueda M, Jono H, Irie H, Sei A, Ide J, Ando Y, Mizuta H.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manifestations of Transthyretin-Related Familial Amyloidotic Polyneuropathy : Long-term Follow-up of Japanese Patients after Liver Transplantation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohya Y, Okamoto S, Tasaki M, Ueda M, Jono H, Obayashi K, Takeda K, Okajima H, Asonuma K, Hara R, Tanihara H, Ando Y, Inomata Y.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 知って得する最新情報「家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 28 ページ: 224-225
• [雑誌論文] 血清アルブミンとトランスサイレチン (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄、大林光念
  • 雑誌名: 臨床と研究 巻: 87 ページ: 39-43
• [雑誌論文] 老化とアミロイドーシス (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 雑誌名: 熊本医学会ニューズレター 巻: 8 ページ: 22-28
• [雑誌論文] 遺伝性アミロイドーシスの診断と病態解析における質量分析法の有用性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、安東由喜雄
  • 雑誌名: JSBMS Letters 巻: 35 ページ: 48-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of AGE, their receptor and NF-kappaB activation and apoptosis in patients with ATTR and Gelsolin amyloidosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Anan I, Kiuru-Enari S, Obayashi K, Ranlov PJ, Ando Y.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 25 ページ: 691-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vitro and In Vivo Gene Delivery Mediated by Lactosylated endrimer/α-Cyclodextrin Conjugates (G2) into Hepatocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Arima H, Yamashita S, Mori Y, Hayashi Y, Motoyama K, Hattori K, Takeuchi T, Jono H, Ando Y, Hirayama F, Uekama K.
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 146 ページ: 106-117
  • 査読あり
• [雑誌論文] FAP is a candidate disease in patients with undetermined polyneuropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando Y.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 49 ページ: 1841-1842
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Araki S, Ando Y.
  • 雑誌名: Proc Japn Acad Ser B 巻: 86 ページ: 694-706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Liver Transplantation on Transthyretin-related Ocular Amyloidosis in Japanese Patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hara R, Kawaji T, Ando E, Ohya Y, Ando Y, Tanihara H.
  • 雑誌名: Arch Ophthalmol 巻: 128 ページ: 206-210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of non-hypertensive lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirohata M, Yoshita M, Ishida C, Ikeda SI, Tamaoka A, Kuzuhara S, Shoji M, Ando Y, Tokuda T, Yamada M.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: 17 ページ: 823-829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Therapy for Transthyretin-related Ocular Amyloidosis A Pilot Study of Retinal Laser Photocoagulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawaji T, Ando Y, Hara R, Tanihara H.
  • 雑誌名: Ophthalmology. 巻: 17 ページ: 552-555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic but asymptomatic transthyretin amyloidosis 8 years after domino liver transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Kiuchi T, Iijima M, Ueda M, Ando Y, Morozumi S, Tomita M, Kawagashira Y, Watanabe H, Katsuno M, Shimoyama Y, Okazaki Y, Kamei H, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Familial Amyloid Polyneuropathy due to Phe33Val TTR with Vitreous Involvement as the Initial Manifestation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kono S, Manabe Y, Tanaka T, Fujii D, Sakai Y, Narai H, Omori N, Ueda M, Ando Y, Abe K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 49 ページ: 1213-1216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the glutamic acid 54 residue in transthyretin stability and thyroxine binding. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Sato T, Mizuguchi M, Nakamura T, Ikemizu S, Nabeshima Y, Susuki S, Suwa Y, Morioka H, Ando Y, Suico MA, Shuto T, Koga T, Yamagata Y, Kai H.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 49 ページ: 114-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid neuropathy in a younger domino liver-transplanted recipient. (2010)
  • 著者名/発表者名: Obayashi K, Yamashita T, Tasaki M, Ueda M, Shono M, Jono H, Ohshima T, Ohya Y, Asonuma K, Inomata Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 43 ページ: 449-450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of recipient-derived cells on the progression of familial amyloidotic polyneuropathy after liver transplantation : a retrospective study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohya Y, Jono H, Nakamura M, Hayashida S, Ueda M, Obayashi K, Misumi S, Asonuma K, Ando Y, Inomata Y.
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem 巻: 47 ページ: 529-534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmission of circulating cell-free AA amyloid oligomers in exosomes vectors via a prion-like mechanism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Ochiai S, Tanabe Y, Murata S, Misumi Y, Su Y, Sun X, Shinriki S, Jono H, Shono M, Obayashi K, Ando Y.
  • 雑誌名: Biochem Biopys Res Commun 巻: 400 ページ: 559-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse model to study human A beta2M amyloidosis : generation of a transgenic mouse with excessive expression of human beta2-microglobulin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang P, Fu X, Sawashita J, Yao J, Zhang B, Qian J, Tomozawa H, Mori M, Ando Y, Naiki H, Higuchi K.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 17 ページ: 50-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] 家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP) (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 雑誌名: 今日の診断指針 巻: 6 ページ: 630-631
• [雑誌論文] アミロイド蛋白への治療アプローチ -家族性アミロイドポリニューロパチーをモデルとして- (2010)
  • 著者名/発表者名: 大林光念, 安東由喜雄
  • 雑誌名: 生物物理化学 巻: 54 ページ: 23-25
• [学会発表] アミロイドーシス地域連携講座開設構想について (2011)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 熊本県難病協議会
  • 発表場所: 熊本・パレア
  • 年月日: 2011-02-18
• [学会発表] 大隅鹿屋エリアにおけるプレタールの最新のエビデンスの紹介 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 大隅学術講演会
  • 発表場所: 鹿屋市・鹿屋医師会館
  • 年月日: 2011-02-17
• [学会発表] アミロイドーシスの診断と治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 人吉球磨最新医療研究会
  • 発表場所: 人吉・健康保険人吉総合病院
  • 年月日: 2010-12-21
• [学会発表] Recent news on amyloidosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando Y.
  • 学会等名: Academia Sinica Symposium
  • 発表場所: Taipei・Institute of Physics, Academia Sinica, Taiwan
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] 家族性アミロイドポリニューロパチーの臨床像について (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 臨床カンファレンス
  • 発表場所: 姫路・姫路循環器センター
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] Laboratory medicine and amyloidosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando Y.
  • 学会等名: 日中アミロイドーシス専家会議-同仁論壇2011
  • 発表場所: Tianjin・Teaching Hospital of Tianjin University of TCM, China
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] Recent advances on hereditary amyloidosis researches. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando Y.
  • 学会等名: 日中アミロイドーシス専家会議-同仁論壇2011
  • 発表場所: Tianjin・Teaching Hospital of Tianjin University of TCM, China
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] A new diagnostic method for hereditary amyloidosis. Symposium on the role of mass spectrometry in clinical biochemistry (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando Y
  • 学会等名: The 12th Asian-Pacific Congress of Clinical Biochemistry
  • 発表場所: Seoul・COEX, Korea
  • 年月日: 2010-10-05
• [学会発表] 遺伝性アミロイドーシスの病態解析と治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 第8回ヒトプロテオーム学会
  • 発表場所: 東京・東京ベイホテル東急
  • 年月日: 2010-07-26
• [学会発表] Genotype and phenotype correlation in FAP. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando Y.
  • 学会等名: The 12th Symposium on amyloid and amyloidosis
  • 発表場所: Rome・Crowne Plaza Rome-St.Peter's Italy
  • 年月日: 2010-04-21
• [図書] 今日の診断指針 第6版(論文タイトル)家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP) (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄, (書籍全体の編集者名), 金澤一郎, 永井良三
  • 総ページ数: 2091
  • 出版者: 医学書院
• [図書] ワンステップアップ栄養アセスメント(論文タイトル)栄養評価-トランスサイレチンからなにがわかるか (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄, (書籍全体の編集者名), 雨海照祥編, 井上善文, 佐々木雅也監修
  • 総ページ数: 148
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社