アルツハイマー病におけるオリゴマーアミロイド蛋白の病因論に関する基礎研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390271
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 森 啓 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10159189)
• 研究分担者: 松山 正剛 姫路獨協大学, 薬学部, 教授 (80243319) ; 磯 博行 兵庫医療大学, 共通教育センター, 教授 (80068585)
• キーワード: アミロイド / 遺伝異変 / モデルマウス / 認知症

研究概要

高齢化社会での重要な医学的、社会的問題となっているアルツハイマー病認知症に関する研究であり、主として正確な診断法に関する検討を基礎医学的に実施したものである。APP E693Δマウスは、現在主要原因分子として注目されているAβオリゴマーのみを発現するように工夫した新規アルツハイマー病モデルマウスである。これは、大阪変異(E693Δ)をもつ患者分析から得られた遺伝変異を、脳組織とりわけニューロン選択性の特異性が高いプロモーターの作用で発現するコンストラクトを作成し、マウスに導入したものである。モデルマウスの認知諸機能、神経活動、そして脳組織の生化学的分析と脳病理学的検索を実施した。まずwater mazeでの学習記憶試験をした結果、APP E693Δマウスでは記銘力の学習記憶障害が8ヶ月例以後に、経時的に顕著に確認された。また、記憶保持力二層等するプローブ試験でも有意に低下していることを観察した。ついで、姫路獨協大・薬・松山正剛先生との共同研究でシナプスでの長期増強作用(LTP)を検討した結果、non-Tgマウスでは正常であったLTP作用が、APP E693Δマウスではほぼ完全に障害されていることが観察された。さいごに、凍結脳組織を用いた生化学的検索であるSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動および転写後の抗体検出をしたところ、Aβオリゴマーの有意な上昇が認められた。脳神経病理でも、ノースウェスタン大学Klein博士より供与された抗オリゴマー抗体による免疫組織化学的検索を実施した結果、APP E693ΔマウスではAβオリゴマーのニューロン細胞内の異常蓄積が加齢と共に、行動異常の出現時期と同じくして確かめられた。

研究成果

• [雑誌論文] E22delta Mutation in amyloid beta-protein promotes beta-sheet transformation, radical production, and synaptotoxicity, but not neurotoxicity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Murakami K, Izuo N, Kume T, Akaike A, Nagata T, Nishizaki T, Tomiyama T, Takuma T, Mori H, Irie K.
  • 雑誌名: International Journal of Alzheimers Disease. 巻: 2011 ページ: 431320-431327
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo positron emission tomographic imaging of glial responses to amyloid-b and tau pathologies in mouse models of Alzheimer's disease and related disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda J, M-R Zhang, Okauchi T, Bin Ji, Ono M, Hattori H, Kumata K, Iwata N, Saido T, Trojanowski J, Lee V, Staufenbiel M, Tomiyama T, Mori H, Fukumura T, Suhara T, Higuchi M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience. 巻: 2011(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraneuronal amyloid β oligomers cause cell death via endoplasmic reticulum stress, endosomal/lysosomal leakage, and mitochondrial dysfunction in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Tomiyama T, Sakama N, Tanaka S, Lambert MP, L.Klein W, Mori H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cholesterol efflux by amyloid b secretion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Mori H, Zheng H, Tomiyama T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 88 ページ: 1985-1994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligomeric Ab is the sole culprit molecule to cause Alzheimer's disease? (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Tomiyam T, Ishibashi K, Ohnishi K, Teraoka R, Fukushima A, Takuma H, Shimada H, Ataka S, Umeda T, Kitajima E, Fujita Y, Yamashita Y, Yamamoto K, Miki T, Matsuyama S, Iso H, Nagata T, Nishizaki T, Wada Y, Yoshioka E, Watanabe Y.
  • 雑誌名: Hirosaki Med Journal 巻: 60 ページ: S105-S110
  • 査読あり
• [学会発表] Intracellular Aβ oligomers cause cell death via ER stress, lysosomal leakage, and mitochondrial dysfunction in culturedcells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 富山貴美, 梅田知宙, 坂間直美, 田中沙弥 MP.Lambert, William L.Klein, 森啓
  • 学会等名: 第29回日本認知症学会
  • 発表場所: 愛知県・ウィンクあいち(愛知県産業労働センター)
  • 年月日: 20101105-20101107
• [学会発表] Subcellular localization and toxicity of intracellular Aβ oligomers in APP transgenic mice with the E693△(Osaka)mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: 梅田知宙, 富山貴美, 坂間直美, Mary P.Lambert, William L.Klein, 森啓
  • 学会等名: 第29回日本認知症学会
  • 発表場所: 愛知県・ウィンクあいち(愛知県産業労働センター)
  • 年月日: 20101105-20101107
• [学会発表] Intraneuronal accumulation of Aβ oligomers causes abnormal tauphosphorylation, glial activation, and neuronal loss in transgenic mice with APP E693△ mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama T, Umeda T, Sakama N, Lambert M P, Klein W.L, Mori H.
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease(ICAD)
  • 発表場所: 米国ホノルル、ハワイコンベンションセンター
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Regulation of cholesterol efflux by amyloid β secretion (2010)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Mori H, Zheng H, Tomiyama T
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease(ICAD)
  • 発表場所: 米国ホノルル、ハワイコンベンションセンター
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Hypercholesterolemia accelerates memory impairment in a transgenic mouse model of Aβ oligomers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitajima E, Umeda T, Idomoto T, Lambert M.P, Klein W.L.Tomiyama T, Mori H.
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease(ICAD)
  • 発表場所: 米国ホノルル、ハワイコンベンションセンター
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] アルツハイマー型認知症の根本治療薬開発の現状と展望 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第一回 認知症ケア学会・中国四国地方会
  • 発表場所: 鳥取・米子コンベンションセンター(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-05