脂肪酸伸長酵素Elovl6を標的とした臓器脂肪質的変容による代謝制御機構

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390275
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 中川 嘉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (80361351) ; 飯田 薫子 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (50375458) ; 松坂 賢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (70400679) ; 石井 清朗 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (80419150)
• キーワード: 中性脂肪 / コレステロール / 転写調節 / エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム

研究概要

Elov16は炭素数12-16の飽和および一価不飽和脂肪酸を基質とする脂肪酸伸長酵素である。我々はElov16欠損マウスの作製・解析により、このマウスでは肝臓での脂肪酸組成の変化により、肥満や脂肪肝の改善に依存しないインスリン抵抗性の改善が認められた。また、Elov16欠損マウスでは高ショ糖食の摂食量が増加する予備結果が得られ、脂肪酸組成の変化が食事嗜好性に関与る可能性が示唆された。そこで本研究では、Elov16欠損による脂肪酸組成の変化がエネルギー代謝関連遺伝子の発現やイシスリン感受性、食餌嗜好性に及ぼす影響を分子レベルで解明し、従来の脂肪酸の量的側面のみならず、細胞内脂質の質的変化による栄養代謝制御や生活習慣病治療戦略を開発することを目的とした。本年度は、組織特異的なElov16の機能解析のためのElov16 floxedマウスの作製に取り掛かり、その樹立に成功した。現在、Albumin-Cre Tgマウスとの交配により肝臓特異的Elov16欠損マウスの作製を開始している。また、Elov16の生活習慣病における役割を検討するモデルとして、レプチン欠損ob/obマウスおよびレプチン受容体欠損db/dbマウスとElov16欠損マウスとの交配動物を作製し、その表現型を解析している。Elov16の欠損によりob/obマウスやdb/dbマウスの高血糖や高インスリン血症が改善されることか確認でき、その分子機序を現在解析中である。食餌嗜好性については、Elov16欠損マウスで高ショ糖食への嗜好性が増加することを、摂食量測定装置を用いた経時的観察および普通食と高ショ糖食の選択実験において確認した。このとき、野生型マウスと比較してElov16欠損マウスでは異なった視床下部の神経興奮パターンを示すことが観察され、てれがどのよりな機能を持つ神経なのか解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Scleraxis and E47 cooperatively regulate the Sox9-dependent transcription (2010)
  • 著者名/発表者名: Furumatsu T, Shukunami C, Amemiya-Kudo M, Shimano H, Ozaki T
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol 42 ページ: 148-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] The liver-enriched transcription factor CREBH is nutritionally regulated and activated by fatty acids and PPARalpha. (2010)
  • 著者名/発表者名: Danno H, Ishii KA, Nakagawa Y, Mikami M, Yamamoto T, Yabe S, Furusawa M, Kumadaki S, Watanabe K, Shimizu H, Matsuzaka T, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 391 ページ: 1222-1227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga JI, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 11681-11691
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCAP is required for timely and proper myelin membrane synthesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Verheijen MH, Camargo N, Verdier V, Nadra K, de Preux Charles AS, Medard JJ, Luoma A, Crowther M, Inouye H, Shimano H, Chen S, Brouwers JF, Helms JB, Feltri ML, Wrabetz L, Kirschner D, Chrast R, Smit AB
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 21383-21388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of pitavastatin(LIVALO Tablet)on high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)in hypercholesterolemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Shimano H, Yokote K, Urashima M
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 16 ページ: 654-661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in human pheochromocytoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Isobe K, Fu L, Tatsuno I, Takahashi H, Nissato S, Hara H, Yashiro T, Suzukawa K, Takekoshi K, Shimano H, Kawakami Y
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 16 ページ: 442-447
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-beta activates Akt kinase through a microRNA-dependent amplifying circuit targeting PTEN. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Putts, S, Wang M, Yuan H, Lanting L, Nair I, Gunn A, Nakagawa Y, Shimano H, Todorov I, Rossi JJ, Natarajan R
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 11 ページ: 881-889
  • 査読あり
• [雑誌論文] The up-regulation of microRNA-335 is associated with lipid metabolism in liver and white adipose tissue of genetically obese mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi N, Nakagawa Y, Tokushige N, Aoki N, Matsuzaka T, Ishii K, Yahagi N, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Urayama O, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 385 ページ: 492-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women : a meta-analysis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Asumi M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • 雑誌名: JAMA 301 ページ: 2024-2035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of fat and carbohydrate proportions on the metabolic profile in patients with type 2 diabetes : a meta-analysis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Sato M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • 雑誌名: Diabetes Care 32 ページ: 959-965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elovl6 : a new player in fatty acid metabolism and insulin sensitivity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Shimano H
  • 雑誌名: J Mol Med 87 ページ: 379-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] SREBPs : Febnovel aspects of SREBPs in the regulation of lipid synthesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 雑誌名: FEBS J 276 ページ: 615
  • 査読あり
• [雑誌論文] SREBPs : physiology and pathophysiology of the SREBP family. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 雑誌名: FEBS J 276 ページ: 616-621
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPARC is a major secretory gene expressed and involved in the development of proliferative diabetic retinopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Okamoto F, Yokoo T, Tada Iida K, Suzuki H, Shimano H, Oshika T, Yamada N, Toyoshima H
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 16 ページ: 69-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormone-sensitive lipase deficiency suppresses insulin secretion from pancreatic islets of Lep(ob)(/)(ob)mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Yahagi N, Tamura Y, Okazaki H, Igarashi M, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Takase S, Nishi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Kubota M, Ohashi K, Iizuka Y, Yagyu H, Gotoda T, Nagai R, Shimano H, Yamada N, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga JI
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 387 ページ: 511-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of neutral cholesterol ester hydrolase 1 accelerates atherosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Osuga J, Nagashima S, Ohshiro T, Igarashi M, Okazaki H, Takahashi M, Tazoe F, Wada T, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Nishi M, Takase S, Yahagi N, Yagyu H, Ohashi K, Nagai R, Kadowaki T, Furukawa Y, Ishibashi S
  • 雑誌名: Cell Metab 10 ページ: 219-228
  • 査読あり
• [学会発表] エネルギー代謝転写因子ネットワーク破綻による動脈硬化リスク形成の病態Disturb ances in energy transcription factor network and formation of risks for atherosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090717-20090718
• [学会発表] Proposed Guidelines for Hypertriglyceridemia in Japan with Non-HDL Cholesterol as the Secondary Target (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090717-20090718
• [学会発表] Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, p21WAF1/CIP1, is Involved in Adipocyte Differentiation and Hypertrophy, Linking to Obesity, and Insulin Resistance (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090717-20090718
• [図書] 脂肪酸の相違によるインスリン抵抗性への影響Annual Review糖尿病・代謝、内分泌 2009 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 糖尿病薬(インスリン抵抗性改善薬)、治療薬イラストレイテッド改訂版 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 文系MRのための糖尿病自己学習ノート (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也、大西由希子
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: 株式会社SCICUS
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/endocrinology/research/