| 研究概要 |
2型糖尿病では、食後のインスリン分泌の増加が障害されるとともに、グルカゴン分泌の抑制も障害されている(Muller WA et al.N Engl J Med 1970)。しかしながら、後者のメカニズムに関しては良く分かっていない。申請者はグルカゴン遺伝子の転写を調節する転写因子ATF3とFoxO1に注目し、解析を行った。まず、αTC細胞を種々のグルコース濃度(0,2.5,5,25mM)で培養したところ、ATF3の発現レベルは低濃度グルコースで誘導されることが明らかとなった。さらに、GFP標識をしたATF3をαTC細胞にトランスフェクションし、グルコース濃度依存性の核-細胞質移行を調べたところ、低濃度グルコースで核に優位に移行することが判明した。また、アデノウイルス発現系を用いて、αTC細胞にATF3を過剰発現したところ、グルカゴン遺伝子の発現レベルが上昇した。現在、siRNAを用いてATF3をノックダウンさせた場合のグルカゴンの発現と分泌能を検討中である。一方、高脂肪食飼育やdb/dbマウスのα細胞におけるATF3とFoxO1の発現レベルや細胞内局在を検討したが、これまでのところ、優位な変化を認めていない。さらに、現在α細胞特異的なATF3とFoxO1のノックアウトマウスの作成が終了しており、今後解析予定である。本研究課題の最終的な成果によっては、2型糖尿病においてα細胞機能が障害される分子メカニズムが明らかとなり、将来の新しいタイプの糖尿病治療薬の開発に貢献する可能性があるため、今後の研究継続が必要である。
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