|
インスリン抵抗性(IR)と血管内皮機能(EF)障害はしばしば同時に認められる病態であるが、その機序は十分に解明されていない。そこで我々は、血管内皮細胞特異的IRS2欠損(ETIRS2KO)マウスを用いて検討を行った。ETIRS2KOマウスは、血管内皮細胞におけるAkt、eNOSのリン酸化が有意に低下し、EF障害を呈した。興味深いことに、このマウスでは単離骨格筋の糖取り込みには障害が認められなかったが、骨格筋における糖取り込みの低下が認められ、このマウスの骨格筋では毛細血管拡張能障害に伴う間質へのインスリン移行が低下している可能性が考えられた。実際このマウスの骨格筋ではインスリン刺激後の間質のインスリン濃度の増加が有意に障害されていた。次に、より一般的なIRモデル動物である高脂肪食誘導性肥満(DIO)マウスを用いて検討を行った。DIOマウスではIRS1、IRS2の発現が共に約半分に低下し、インスリン刺激によるAkt、eNOSの活性化がETIRS2KOマウス同様約半分程度に低下していた。このDIOマウスは肝臓と骨格筋のIRを呈し、さらにEF障害、インスリン刺激後の骨格筋間質におけるインスリン濃度の増加に有意な障害が認められた。またETIRS2KOマウスとDIOマウスにEF改善薬を投与すると、EFの改善に伴い骨格筋の間質のインスリン濃度が野生型マウスの値と同程度にまで回復し、骨格筋のIRが改善した。以上2つのIRモデルの検討より、EFが骨格筋のインスリン感受性調節に重要な役割をしていることが明らかとなった。
|
