| 研究概要 |
研究代表者は転写因子であるHNF-4α、HNF-1α、HNF-1βの遺伝子異常によりそれぞれMODY1, MODY3, MODY5が発症することを明らかにし(Nature 1996a, Nature 1996b, Nature Genet. 1997)、これらHNF転写因子が膵β細胞からのインスリン分泌に必須であることを明らかにした。膵β細胞におけるHNF-1α標的遺伝子として、研究代表者らはコレクトリンを同定することに成功した(Cell Metabolism 2005)が、HNF-4の標的遺伝子については全く不明であった。
そこで、膵β細胞特異的HNF-4αノックアウッマウス(J Biol chem. 2006)およびそれらのコントロールマウスから膵島を単離・RNAを抽出し、マイクロアレイによる解析を行うことで、ノックアウトマウスで発現レベルが低下している遺伝子の網羅的解析を行い、得られた遺伝子についてはq-PCRによって発現レベルの確認を行うと共に、データベースを用いた転写調節領域の検索を行った。その結果、膵β細胞におけるHNF-4αの新規標的遺伝子として、アンキリンリピートおよびSAMドメインを含む機能未知の遺伝子であるAnks4bを同定することに成功した。Anks4b遺伝子のプロモーター領域にはHNF-4αの結合配列が存在しており、ChIP解析の結果、同部位におけるHNF-4αの結合が確認された。また、リポーターアッセイによってHNF-4αは同遺伝子の発現を制御していることが確認された。
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