| 研究課題/領域番号 |
21390282
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
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| 研究分担者 |
木村 真理 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (40363840)
青木 一孝 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60336542)
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| キーワード | グルコキナーゼ / インスリン抵抗性 / 膵β細胞 / グルコキナーゼ活性化薬 / IRS-2 |
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| 研究概要 |
1.高脂肪食誘導性インスリン抵抗性下での膵β細胞過形成の分子機構の解明
高脂肪食負荷IRS-1欠損マウス雄雌における耐糖能の性差を明らかにするとともに、膵β細胞機能・量の変化とIRS-2の関与を検討した。
2.グルコキナーゼ活性化を介した膵β細胞量の検討
SU薬あるいはグルコキナーゼ活性化薬(GKA)、DPP-IV阻害薬やGLP-1受容体作動薬などのインクレチン関連薬とGKAの組み合わせ効果を、高脂肪食負荷グルコキナーゼ欠損マウス、GK ratやdb/dbマウスで検証した。野生型マウス及びIRS-2欠損マウス単離膵島においてGKA投与で有意にグルコース応答性インスリン分泌能とPDX-1発現が上昇したが、IRS-2欠損マウスではGKA短期投与による膵β細胞増殖能の増加を認めなかった。過酸化水素投与による酸化ストレス下ではIRS-2、PDX-1発現増加は抑制されたが、抗酸化剤の投与によりこれらの発現増加は回復した。GKAはIRS-2の発現上昇を介して膵β細胞を増殖させること、IRS-2非依存的に膵β細胞機能亢進作用を有することが示唆された。また酸化ストレスがGKAによる膵β細胞機能・増殖関連遺伝子変化に影響を与える可能性が考えられた。また、膵β細胞の細胞増殖作用に加え、GKAによる抗アポトーシス作用も証明し、その機序としてIRS-2依存的経路と非依存的経路の存在を明らかにした。
3.妊娠誘導性の膵β細胞代償性過形成の分子機構の解明
膵β細胞増殖過程におけるTFF2の役割を明らかにした。高脂肪食下では発現が全く変化しないものの、妊娠にて発現が上昇あるいは低下する遺伝子群について、病態生理学的な役割を検討した。
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