ゲノムワイドアプローチによる新しいグルココルチコイド作用の探索

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390285
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 広寿 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794)
• 研究分担者: 吉川 賢忠 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70396878) ; 清水 宣明 東京大学, 医科学研究所, 待任研究員 (30396890)
• キーワード: 内分泌学 / 代謝学 / 副腎皮質 / 遺伝子発現 / 生理学

研究概要

生体機能調節におけるグルココルチコイドGC-グルココルチコイドレセプターGR系の新たな役割を、1)GR標的遺伝子の網羅的同定、2)GRの共役因子の網羅的同定、3)共役因子の発現制御機構と機能解析、4)GR標的遺伝子の組織特異的発現制御機構とその機能の解明、から発見し、病態における意義を究明して速やかに疾患治療法開発に展開することをめざした。当該年度では、とくに、骨格筋におけるGR標的遺伝子とその役割、そして骨格筋機能制御におけるGRの意義を明確にできた。具体的には下記の点を明らかにした。
1.骨格筋におけるGR標的遺伝子REDD1、KLF15のプロモーター解析、クロマチン免疫沈降などによって、それらの遺伝子はGRによって直接転写レベルで誘導されることを明らかにした
2.コトランスフェクション法などによってKLF15はFoxOと協調してatrogin-1、MuRF1遺伝子発現を誘導することを示した
3.KLF15はBCAT2の遺伝子発現を転写レベルで誘導したとともに、KLF15発現アデノウイルスシステムを用いてKLF15が骨格筋における分岐鎖アミノ酸BCAAの異化を促進してmTORC1活性を抑制することを示した
4.KLF15発現アデノウイルスシステムを骨格筋に直接注入し、KLF15は単独で筋萎縮を惹起することを明らかにした
5.mTORC1はGRに拮抗し、その下流の遺伝子発現を抑制することを示した。
そして、ラットにおいて、BCAAによるmTORC1活性化がグルココルチコイドによる筋萎縮を抑制することを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Crosstalk between Glucocorticoid Receptor and Nutritional Sensor mTOR in Skeletal Muscle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 13(2) ページ: 170-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting KRAS mutation-bearing lung cancer in vivo by pulmonary surfactant-adenovirus-mediated gene transfer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa T, Maeda Y, Matsuoka J, Ono T, Mominoki K, Yamatsuji T, Shigemitsu K, Morita I, Murakami I, Tanaka H, Durbin ML, Naomoto Y
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 30(12) ページ: 4925-4935
  • 査読あり
• [学会発表] 特別講演:ステロイド2010-新薬開発と副作用克服に向けて (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: 中部リウマチ学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル新潟
  • 年月日: 2010-09-04
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/post_27.php