造血型GATA転写因子の機能破綻に起因する白血病発症メカニズムの解析

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390288
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 清水 律子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40226262)
• キーワード: GATA転写因子 / 白血病 / 遺伝子改変マウス / 白血病幹細胞

研究概要

GATA1は赤血球や巨核球、好酸球、肥満細胞に発現し、それぞれの分化に重要な役割を担っている。マウスGatal遺伝子には、血液細胞特異的なGATA1発現に重要なIEエキソンと、精巣セルトリ細胞特異的なGATA1の発現に重要なITエキソンが存在し、IEエキソンを欠失したマウスがGATA1完全欠失マウスと同様に卵黄嚢造血不全により胎生致死となることから、IEエキソンが赤血球系でのGATA1の発現に必須であることが分かっている。今年度は、IEエキソンの後天的欠失マウスを作成し、成獣骨髄でのIEエキソンの機能を解析した。後天的IEエキソン欠失マウスは、後天的GATA1欠失マウスと同様に貧血、血小板減少を示していたが、赤血球系の前駆細胞が著減する後天的GATA1欠失マウスの表現型と異なり、むしろ未熟な赤芽球が増加していた。さらに、赤血球分化表面マーカー解析から、成熟赤血球マーカーであるTER119の発現強度が減少していたものの、TER119陽性CD71陰性で形態的にも正染性赤芽球に酷似した赤芽球が認められた。驚いたことに、欠失したIEエキソンを代償して、通常は赤血球では使用されていないITエキソンや、IEb/cエキソン(好酸球で使用されているという報告がある)や、第一イントロン内の新規のエキソン(Id)を用いてGATA1 mRNAが産生されていた。さらに、これらの異常mRNAからは正常な完全長GATA1タンパク質は翻訳されず、N末端領域が欠失した短型GATA1が翻訳されていた。短型GATA1はダウン症関連白血病で高率に認められるGATA1変異であり、これらの知見は、後天的なGATA1 IEエキソンの機能異常が白血病発症に関連する可能性があることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of the Gata1 gene IE exon leads to variant transcript expression and the production of a GATA1 protein lacking the N-terminal domain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Shimizu R, Kikuchi Y, Takahashi S, Yamamoto M
  • 雑誌名: J Biol Chem 14 ページ: 773-783
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA Factor switching during erythrold differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Shimizu R, Yamamoto M
  • 雑誌名: Curr Opin Hematol (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA1関連白血病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 121 ページ: 165-170
• [雑誌論文] Stem cells of GATA1-related leukemia undergo pernicious changes after 5-fluorouracil treatment. (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe K., Shimizu R., Pan X, Hamada, H, Yoshikawa H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Exp Hematol 37 ページ: 435-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukemia-related transcription factor TEL/ETV6 expands erythroid precursors and stimulates hemoglobin synthesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Eguchi-Ishimae M, Eguchi M, Maki K, Porcher C, Shimizu R, Yamamoto M, Mitani K
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 689-697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct binding of pRb/E2F-2 to GATA-1 regulates maturation and terminal cell division during erythropoiesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kadri Z, Shimizu R, Ohneda O, Maouche-Chretien L, Gisselbrecht S, Yamamoto M, Romeo PH, Leboulch P, Chretien S.
  • 雑誌名: PLoS Biology 7(6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of hyperproliferative fetal megakaryopoiesis by an N-terminally truncated GATA1 mutant. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Kobayashi E, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Gene Cells 14 ページ: 111-1131
  • 査読あり
• [雑誌論文] 相補レスキュー法を用いたGATA1転写因子の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 雑誌名: 東北大医保健学科紀要 18 ページ: 75-81
• [学会発表] Spherocytic hemolytic anemia caused by disruption of GATA1-FOG1 interaction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Kobayashi E, Engel JD, Yamamoto M
  • 学会等名: 51th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 20091205-20091208
• [学会発表] Compound Deficiency of Nrf2 and Selenoproteins in Hematopoietic Cells Leads to Severe Defects in Erythroid and Lymphoid Development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Y, Suzuki T, Shimizu R, Kelly V, Yamamoto M
  • 学会等名: 51th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 20091205-20091208
• [学会発表] Loss of the Gata1 Gene IE Exon Leads to Variant Transcript Expression and the Production of a GATA1 Protein Lacking the N-terminal Domain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Shimizu R, Kikuchi Y, Takahashi S, Yamamoto M
  • 学会等名: 51th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 20091205-20091208
• [学会発表] Acquired loss of IE exon of Gata1 gene causes expression of variant transcripts and leads to production of N-terminus truncated GATA1 protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Kobayashi E, Engel JD, Yamamoto M
  • 学会等名: Red cell Gordon Conference
  • 発表場所: Biddeford ME, USA
  • 年月日: 20090628-20090703
• [学会発表] GATA factor switching during erythroid differentiation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Moriguchi, T, Suzuki, M, Shimizu R
  • 学会等名: Red cell Gordon Conference
  • 発表場所: Biddeford ME, USA
  • 年月日: 20090628-20090703