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2011 年度 実績報告書

造血型GATA転写因子の機能破綻に起因する白血病発症メカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号 21390288
研究機関東北大学

研究代表者

清水 律子  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40226262)

キーワードGATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 胎児型造血 / 成体型造血
研究概要

GATA1は赤血球や巨核球、好酸球、肥満細胞に発現し、それぞれの分化に重要な役割を担っている。GATA1は、機能の異なる2つの亜鉛フィンガー(N末端側、C末端側をそれぞれN-フィンガー、C-フィンガーと呼ぶ)を持ち、C-フィンガーはDNA上のGATAコンセンサス配列への結合に必須であること、N-フィンガーは転写共役因子FOG1との結合およびDNAとの結合安定化に重要であることがわかっている。遺伝子相補レスキュー法により、FOG1との相互作用が減弱化するN-フィンガー変異体であるGATA1V205Gのみを発現するトランスジェニックレスキュー個体を産出させ、変異に起因する表現型の解析を行った。その結果、GATA1とFOG1の相互作用は、一部の赤血球膜蛋白質の発現制御を介して赤血球の形態形成と膜の恒常性維持に働き、同相互作用を欠失したGATA1では、球状赤血球症による溶血性貧血を惹起することを明らかにした。また、GATA1とFOG1の相互作用を必要としない膜蛋白質遺伝子の発現制御領域上においても、GATA1とFOG1の共局在している場合があることを明らかにした。このことは、GATA1とFOG1の複合体形成とGATA1機能におけるFOG要求性は必ずしも一致しないことを示唆している。赤血球膜の恒常性維持にGATA1が関与しているという報告はこれまでになく、本解析により初めて明らかにすることができた。原因遺伝子が特定されていない遺伝性球状赤血球症の中には、GATA1の機能異常が関与した症例が存在している可能性が示唆される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

転写因子GATA1の質的、量的な異常が、赤血球や巨核球前駆細胞の増殖、分化、細胞死制御のバランスをかく乱すること、そのかく乱の程度により、個体が様々な表現型を呈することがわかってきた。

今後の研究の推進方策

一つの機能タンパク質の異常から複数の疾患が発症しうることが分かってきた。したがって、本研究を遂行するためには、GATA1の構造異常と発現量異常を組み合わせた疾患モデル動物を作成し、丹念に解析を行っていく必要がある。そこで、発現量のことなる複数のトランスジェニックマウス系統を比較検討して、量的質的な変化と標的遺伝子の発現プロファイルを、個体レベルで網羅的に検討し、疾患発症のメカニズムを探索することを考えている。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Mature erythrocyte membrane homeostasis is compromised by loss of the GATA1-FOG1 interaction2012

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa A, Shimizu R, Mohandas N, Yamamoto M
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 119(11) ページ: 2615-2623

    • DOI

      doi:10.1182/blood-2011-09-382473

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Ufm1-activating enzyme Uba5 is indispensable for erythroid differentiation in mice2011

    • 著者名/発表者名
      Tatsumi K, Yamamoto-Mukai H, Shimizu R, Waguri S, Sou YS, Sakamoto A, Taya C, Shitara H, Hara T, Chung CH, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
    • 雑誌名

      Nat Commun 2 Article number

      巻: 181

    • DOI

      doi:10.1038/ncomms1182

    • 査読あり
  • [雑誌論文] GATA1転写因子の機能異常と白血病2011

    • 著者名/発表者名
      清水律子
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 52(8) ページ: 695-702

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transcriptional regulation by GATA1 and GATA2 during erythropoiesis2011

    • 著者名/発表者名
      Suzuki M, Shimizu R, Yamamoto M
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: 93 ページ: 150-155

    • 査読あり
  • [学会発表] 3q21q26染色体転座モデルマウスを用いた原がん遺伝子Evil活性化と白血病発症の分子機構の解析2012

    • 著者名/発表者名
      山嵜博未、鈴木未来子、清水律子、山本雅之
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20121213-20121216
  • [学会発表] GATA1 mutations lacking Rb-binding motif observed in transient abnormal myelopoiesis in Down Syndrome2011

    • 著者名/発表者名
      Tsutomu Toki, 他13名
    • 学会等名
      The 53rd ASH Annual Meeting
    • 発表場所
      San Diego, CA
    • 年月日
      20111209-20111213
  • [学会発表] Two distinct transactivation domain of GATA1 contribute megakaryopoiesis2011

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kaneko, Eri Kobayashi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      The 53rd ASH Annual Meeting
    • 発表場所
      San Diego, CA
    • 年月日
      20111209-20111213
  • [学会発表] Transcription Factor GATA2 Regulates the Differentiation of Mesenchymal Stem Cells2011

    • 著者名/発表者名
      Mayumi Kamata, 他12名
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20111014-20111016
  • [学会発表] Novel GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome2011

    • 著者名/発表者名
      Tsutomu Toki, Eri Kobayashi, Rika Kanezaki, Runan Wang, Kiminori Terui, Hirokazu Kanezane, Miho Maeda, Yakayoshi, Koike, Mikiya Endo, Souichi, Adachi, Yasuhide Hayashi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Etsuro Ito
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20111014-16
  • [学会発表] ダウン症候群随伴巨核芽球性白血病の分子基盤2011

    • 著者名/発表者名
      清水律子
    • 学会等名
      第58回東北小児白血病研究会
    • 発表場所
      ホテルコムズ仙台
    • 年月日
      2011-06-04

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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