造血型ＧＡＴＡ転写因子の機能破綻に起因する白血病発症メカニズムの解析

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390288
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 清水 律子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40226262)
• 研究期間 (年度): 2009-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 造血

研究概要

転写因子GATA1は、複数の標的遺伝子の発現を包括的に制御し、赤血球や巨核球、好酸球、肥満細胞それぞれの分化に重要な役割を担っている。GATA1は、アミノ（N）末端側転写活性化領域（TAD）と、DNA上のGATAコンセンサス配列への結合や共役因子との相互作用に重要な２つの亜鉛フィンガーの、３つの機能ドメインを持っていることがわかっている。本年度は、GATA1のカルボキシ（C）末端領域もまた、GATA1の転写活性化能に寄与していることを明らかにした。さらに、N末端TADとC末端TADのそれぞれを欠失した変異体（dNT、dCT）を作出し、GATA1欠失マウスと交配することで、dNTまたはdCTのみを発現する複合遺伝子改変マウスの解析を行い、胎生期のGATA1機能には、N末端TADとC末端TADの両方が重要であることを見いだした。また、上記の複合遺伝子改変マウスのマイクロアレイ解析を行い、N末端TAD欠失により制御が損なわれる遺伝子と、C末端TAD欠失により制御が損なわれる遺伝子は必ずしも一致しないことを見いだした。このことは、それぞれのGATA1の標的遺伝子には、N末端TADとC末端TADが協調して機能する遺伝子と、それぞれ一方のみの機能により制御されている遺伝子に分類できること、さらには、GATA1が複数のTADを使い分けて標的遺伝子の発現制御を行うことが赤血球造血の恒常性維持に重要であることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Hes repressors are essential regulators of hematopoietic stem cell development downstream of Notch signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Guiu J, Shimizu R. D'Altri T,Fraser ST, Hatakeyama J, Bresnick EH, Kageyama R, Dzierzak E, Yamamoto M, Espinosa L, Bigas A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210(1) ページ: 71-84
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20120993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] N- and C-terminal transactivation domains of GATA1 protein coordinate hematopoietic program (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kobayashi E, Yamamoto M, Shimizu R
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(25) ページ: 21439-21449
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M112.370437
  • 査読あり
• [雑誌論文] UG4 enhancer-driven GATA-2 and BMP4 complementation remedies the CAKUT phenotype in Gata2 hypomorphic mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ainoya K, Moriguchi T, Ohmori S, Souma, T. Takai J, Morita M, Chandler KJ, Mortlock DP, Shimizu R, Lim, KC, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 32(12) ページ: 2312-2322
  • DOI: doi:10.1128/MCB.06699-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mature erythrocyte membrane homeostasis is compromised by loss of the GATA1-FOG1 interaction (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Shimizu R, Mohandas N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(11) ページ: 2615-2623
  • DOI: doi:10.1182/blood-2011-09-382473
  • 査読あり
• [雑誌論文] The contribution of GATA1 dysfunction to multi-step leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(12) ページ: 2039-2044
  • DOI: DOI:10.1111/cas.12007
  • 査読あり
• [学会発表] 転写因子GATA1の機能異常と多段階白血病発症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 鳥取大学染色体工学研究センターセミナー
  • 発表場所: 鳥取大学
  • 年月日: 2013-02-22
• [学会発表] DNA binding diversity achieved through the interaction of GATA1 N-finger and GATA motif is important for embryonic erythropoiesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Shimizu R, Kurokawa H, Yamamoto M
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Georgia World Congress Center, Atlanta, USA
  • 年月日: 20121208-20121211
• [学会発表] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 敦史, 清水 律子, 金子 寛, 黒河 博文, 山本 雅之
  • 学会等名: 平成24年度「転写代謝システム」領域班会議
  • 発表場所: つくばグランドホテル
  • 年月日: 20120702-20120704
• [学会発表] Amino- and Carboxyl-terminal transactivation domains of GATA1 coordinate the hematopoietic program (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kobayashi E, Shimizu R, Yamamoto M
  • 学会等名: The 18th Conference on Hemoglobin Switching
  • 発表場所: Asiloma, USA
  • 年月日: 20120608-20120610
• [学会発表] 多段階白血病発症に関与する転写因子GATA1の機能解析
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 第4回お茶の水セミナー
  • 発表場所: 東京ドームホテル
  • 招待講演
• [学会発表] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析
  • 著者名/発表者名: 長谷川 敦史, 清水 律子, 金子 寛, 黒河 博文, 山本 雅之
  • 学会等名: BIA Symposium 2012
  • 発表場所: 明治記念館