細胞老化・寿命制御シグナルによる白血病幹細胞の発生・維持・分化

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390290
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• キーワード: 造血幹細胞 / 白血病幹細胞

研究概要

本研究では、細胞老化・寿命性制御シグナルからのアプローチにより、正常幹細胞と白血病幹細胞の共通性と相違点を明らかにし、白血病幹細胞の実体を解明することを目指し研究を遂行した。本研究では、特にフォークヘッド転写因子FOXO、活性化型Ras/Myc、さらにmTOR複合体1に焦点を絞り解析を行った。
mTOR複合体1の必須のコンポーネントであるRaptorの変異マウスでの正常造血と白血病における役割を解析した。その結果、mTOR複合体1は、好中球やB細胞の分化に必須の役割を果たしていることが判明した。一方、リンパ球系前駆細胞、好中球マクロファージ前駆細胞(granulocyte-macrophage progenitors: GMP)は増加傾向を示した。骨髄中分化抗原陽性細胞では、アポトーシスの上昇が観察された。一方、急性骨髄性白血病モデルにおいて、mTOR複合体1を完全に抑制すると、アポトーシスの上昇を伴い白血病発症能が極端に低下することが判明した。
我々は、前年度までに慢性骨髄性白血病幹細胞においてFOXOの活性化が必須の役割を持つことを見出していたため、本年度は急性骨髄性白血病における役割を解析した。特に、MLL-AF9の系で米国のグループからFOXOの機能解析が報告されているため、同様の系で検証した。その結果、FOXOノックダウンによって、分化抗原の発現上昇と増殖停止を確認した。
これらの結果から、白血病幹細胞と造血幹細胞・前駆細胞の制御に関連がみられることが判明し、今後の白血病幹細胞病態解明のための有意義な研究結果となった。

研究成果

• [雑誌論文] PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi-1 expression and nuclear translocation of RORγ (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi Y. Nagai S. Ikejiri A. Ohtani M. Ichiyama K. Baba Y. Yamada T. Egami S. Hoshii T. Hirao A. Matsuda S. Koyasu S.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 1 ページ: 360-373
  • DOI: doi:10.1016/j.celrep.2012.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 is essential for leukemia-propagation but not stem cell self-renewal (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T., et.al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 in intestinal CD11c+CDllb+dendritic cells regulates intestinal homeostasis by promoting IL-10 production (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani Y., et.al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: (in press)
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of chk2 and mus81 leads to impaired lymphocytes development, reduced genomic instability, and suppression of cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: El Ghamrasni S, Pamidi A, Halaby MJ, Bohgaki M, Cardoso R, Li L, Venkatesan S, Sethu S, Hirao A, Mak TW, Hande MP, Hakem A, Hakem R.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 ページ: e1001385
  • DOI: doi:10.1371/journal.pgen.1001385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient depletion of p53 followed by transduction of c-Myc and K-Ras converts ovarian stem-like cells into tumor-initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohara T, Masuko S, Ishimoto T, Yae T, Onishi N, Muraguchi T, Hirao A, Matsuzaki Y, Tashiro H, Katabuchi H, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 1597-606
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgr183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion precedes tumor mass formation in a malignant brain tumor model of genetically modified neural stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sampetrean O., et al.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 13 ページ: 784-791
  • DOI: 10.1593/neo.11624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathology of tumor-initiating cells : lessons from Philadelphia chromosome-positive leukemia. (review) (2011)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Hirao A
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 61 ページ: 501-508
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2011.02688.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maintenance of genomic integrity in hematopoietic stem cells (review) (2011)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Hirao A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 ページ: 434-439
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0793-z
• [学会発表] Roles of PI3K-AKT signaling in the maintenance of stem cell properties in normal hematopoiesis and leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: G0 symposium
  • 発表場所: 沖縄科学技術大学院大学(Okinawa)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-24
• [学会発表] Molecular mechanisms regulating maintenance of leukemia stem cells by PI3K-AKT pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Role of PI3K-AKT signals in the maintenance of stem cells in normal hematopoiesis and leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-24