細胞老化・寿命制御シグナルによる白血病幹細胞の発生・維持・分化

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390290
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 白血病 / 寿命 / 老化

研究概要

本研究では、細胞老化・寿命制御シグナルの知見をもとに、正常幹細胞と白血病幹細胞の共通性と相違点を明らかにし、白血病幹細胞の実体を解明することを目指した。その結果、寿命制御遺伝子として知られているFOXOが、白血病幹細胞の維持に必須の役割を果たしていることが明らかとなった。また、細胞老化シグナルとして知られるRasの活性化は、細胞分化特異的な因子と関連し、白血病化の決定的因子として機能していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] mTORC1 is essential for leukemia-propagation but not stem cell self-renewal (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T. TadokoroY. Naka K. Ooshio T. Muraguchi T. Sugiyama N. Soga T. Araki K. Yamamura K. Hirao A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleostemin in injury-induced liver regeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: ShugoH, Ooshio T. Naito M, Naka K, Hoshii T. Tadokoro Y. Muraguchi T. Tamas A. Uema N. Yamashita T. Nakamoto Y. Suda T. Kaneko S. Hirao A.
  • 雑誌名: Stem Cells and Develop. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 in Intestinal CD11c+CD11b+Dendritic Cells Regulates Intestinal Homeostasis by Promoting IL-10 Production (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani M, Hoshii T, Fujii H, Koyasu S, Hirao A, Matsuda S.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 ページ: 4736-40
  • DOI: doi:10.4049/jimmunol.1200069
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi-1 expression and nuclear translocation of RORγ (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi Y. Nagai S. Ikejiri A. Ohtani M. Ichiyama K. Baba Y. Yamada T. Egami S. Hoshii T. Hirao A. Matsuda S. Koyasu S.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 1 ページ: 360-373
  • DOI: doi:10.1016/j.celrep.2012.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of chk2 and mus81 leads to impaired lymphocytes development, reduced genomic instability, and suppression of cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: El Ghamrasni S, Pamidi A, Halaby MJ, Bohgaki M, Cardoso R, Li L, Venkatesan S, Sethu S, Hirao A, Mak TW, Hande MP, Hakem A, Hakem R.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 ページ: e1001385
  • DOI: doi:10.1371/journal.pgen.1001385
  • 査読あり
• [雑誌論文] IInvasion precedes tumor mass formation in a malignant brain tumor model of genetically modified neural stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sampetrean O, Saga I, Nakanishi M, Sugihara E, Fukaya R, Onishi N, Osuka S, Akahata M, Kai K, Sugimoto H, Hirao A, Saya H.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 13 ページ: 784-91
  • DOI: doi:10.1593/neo.11624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient depletion of p53 followed by transduction of c-Myc and K-Ras converts ovarian stem-like cells into tumor-initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohara T, Masuko S, Ishimoto T, Yae T, Onishi N, Muraguchi T, Hirao A, Matsuzaki Y, Tashiro H, Katabuchi H, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 1597-606
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgr183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maintenance of genomic integrity in hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Hirao A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 ページ: 434-9
  • DOI: doi:10.1007/s12185-011-0793-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathology of tumor-initiating cells : lessons from Philadelphia chromosome-positive leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Hoshii T, Tadokoro Y, Hirao A.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 61 ページ: 501-8
  • DOI: doi:10.1111/j.1440-1827.2011.02688.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] NKX2. 2 suppresses self-renewal of glioma-initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Muraguchi T, Tanaka S, Yamada D, Tamase A, Nakada M, Nakamura H, Hoshii H, Ooshio T, Tadokoro Y, Naka K, Ino Y, Todo T, Kuratsu J, Saya H, Hamada J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 1135-45
  • DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2304
  • 査読あり
• [雑誌論文] 14-3-3 sigma regulates B-cell homeostasis through stabilization of FOXO1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Su YW, Hao Z, Hirao A, Yamamoto K, Lin WJ, Young A, Duncan GS, Yoshida H, Wakeham A, Lang PA, Murakami K, Hermeking H, Vogelstein B, Ohashi P, Mak TW.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 ページ: 1555-60
  • DOI: doi:10.1073/pnas.1017729108
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGFβ-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeoid leukaemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Hoshii T, Muraguchi T, Tadokoro Y, Ooshio T, Kondo Y, Nakao S, Motoyama N, Hirao A
  • 雑誌名: Nature 巻: 463 ページ: 676-80
  • DOI: doi:10.1038/nature08734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Goda N, Yamada W, Iriuchishima H, Ikeda E, Kubota Y, Shima H, Johnson RS, Hirao A, Suematsu M, Suda T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7 ページ: 391-402
  • DOI: doi:10.1016/j.stem.2010.06.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic Cooperation between p16INK4a and p21Waf1/Cip1 in the Onset of Cellular Senescence and Tumor Suppression In vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Takahashi A, Motoi N, Yoshimoto S, Tajima T, Yamakoshi K, Hirao A, Yanagi S, Fukami K, Ishikawa Y, Sone S, Hara E, Ohtani N.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70 ページ: 7381-90
  • DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic approach to eradicate tyrosine kinase inhibitor resistant chronic myeloid leukemia stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Hoshii T, Hirao A.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 1577-81
  • DOI: doi:10.1111/j.1349-7006.2010.01584.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of tumor-initiating cells in a highly aggressive brain tumor using promoter activity of nucleostemin (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamase A, Muraguchi T, Naka K, Tanaka S, Kinoshita M, Hoshii T, Ohmura M, Shugo H, Ooshio T, Nakada M, Sawamoto K, Onodera M, Matsumoto K, Oshima M, Asano M, Saya H, Okano H, Suda T, Hamada JI, Hirao A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 106 ページ: 17163-8
  • DOI: doi:10.1073/pnas.0905016106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time in vivo imaging of p16Ink4a reveals cross talk with p53 (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamakoshi K, Takahashi A, Hirota F, Nakayama R, Ishimaru N, Kubo Y, Mann DJ, Ohmura M, Hirao A, Saya H, Arase S, Hayashi Y, Nakao K, Matsumoto M, Ohtani N, Hara E.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 186 ページ: 393-407
  • DOI: doi:10.1083/jcb.200904105
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of PI3K-AKT signaling in the maintenance of stem cell properties in normal hematopoiesis and leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: G0 symposium
  • 発表場所: OIST(沖縄)
  • 年月日: 2011-10-24
• [学会発表] Molecular mechanisms regulating maintenance of leukemia stem cells by PI3K-AKT pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Role of PI3K-AKT signals in the maintenance of stem cells in normal hematopoiesis and leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] PI3K-AKTシグナルによるがん幹細胞制御機構の解明と治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京)
  • 年月日: 2011-06-24
• [学会発表] Molecular mechanisms regulating maintenance of leukemia stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The 15th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy(JFCR-ISCC)
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京)
  • 年月日: 20101202-03
• [学会発表] Roles of PI3-K signals in the maintenance of normal and leukemia stem cells, ESH-ICMLF Twelfth International Conference (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA-Biological Basis of Therapy
  • 発表場所: Washignton DC, USA
  • 年月日: 20100924-16
• [学会発表] Molecular mechanisms regulating self-renewal of glioma-initiating cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] Regulation of stem cell homeostasis and tumorigenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Role of PI3K-AKT signals in the maintenance of normal and leukemia stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Tokyo iPS/Stem cell symposium
  • 発表場所: 東京大学安田講堂(東京)
  • 年月日: 2010-11-24
• [学会発表] 造血幹細胞および白血病幹細胞維持制御メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会
  • 発表場所: 金沢市ホール(石川)
  • 年月日: 2010-11-12
• [学会発表] 腫瘍悪性進展制御と細胞分化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第48回日本癌治療学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-10-27
• [学会発表] 栄養代謝制御シグナルと造血幹細胞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第31回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] Roles of TGFβ/FoxO in the maintenance of leukemia stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The 59th Fujihara Seminar, Molecularmechanisms of TGF-βsignaling anddisease
  • 発表場所: グランドホテルニュー王子(北海道)
  • 年月日: 2010-07-14
• [学会発表] 白血病幹細胞制御機構の解明と治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] 幹細胞研究に基づいた脳腫瘍の発生・病態制御機構解明へのアプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第19回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市ホール(石川)
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] 寿命制御シグナルと造血幹細胞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第10回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-06-11
• [学会発表] フォークヘッド転写因子FoxOによる造血幹細胞および白血病幹細胞制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第9回日本再生医療学会
  • 発表場所: 広島国際会議場(広島)
  • 年月日: 2010-03-19
• [学会発表] Regulation of hematopoietic stem cell homeostasis and leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: Hilton Waikoloa Village(USA)
  • 年月日: 2010-02-07
• [学会発表] Roles of FoxO3a in normal hematopoiesis and leukemia. The 4th International workshop on Cell Regulations in Division and Arrest (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Okinawa
  • 発表場所: OISI(沖縄)
  • 年月日: 2009-11-30
• [学会発表] フォークヘッド転写因子FoxOによる造血幹細胞および白血病幹細胞制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫)
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] Roles of FoxO3a in normal hematopoiesis and leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The 8th Japan-China Joint Conference for Cancer Research
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪)
  • 年月日: 2009-10-05
• [学会発表] Regulation of stem cell homeostasis and tumorigenesis by microenvironmental factors (2009)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 寿命制御シグナルと幹細胞 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第51回日本老年医学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2009-06-19
• [学会発表] 幹細胞可視化システムを用いたがん組織不均一性の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2009-05-01