慢性骨髄性白血病幹細胞とT315I変異クローンの根絶

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390293
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 前川 平 京都大学, 医学研究科, 教授 (80229286)
• 研究分担者: 芦原 英司 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (70275197) ; 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794) ; 平位 秀世 京都大学, 医学研究科, 助教 (50315933) ; 三浦 康生 京都大学, 医学研究科, 助教 (70605146)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 幹細胞 / 治療抵抗性 / 分子標的治療

研究概要

ABL阻害剤イマチニブ(IM、グリベックR)は、慢性骨髄性白血病(CML)患者の予後を劇的に改善したが、IMの効果をさらに高めたダサチニブ(Dasatinib、スプリセルR)やニロチニブ(Nilotinib,タシグナR)、さらにわれわれが開発したINNO-406(Befetinib)などの第2世代ABL阻害剤はいずれもABLキナーゼドメインの315番目のスレオニンがイソロイシンに変異しているT315Iの遺伝子異常を持つ症例には無効である。また、CML幹細胞は低酸素状況に適応して骨髄のニッチに潜み再発の原因となっていることが明らかにされた。これらの問題を解決できればCML治療成績のさらなる向上が期待される。われわれはこのT315I変異症例にも有効なオーロラキナーゼ阻害剤AT9283(1-cyclopropyl-3[5-morpholin-4yl methyl-1H-benzomidazol-2-yl]-urea)が、T315I変異を有するCML細胞の増殖を抑制すること、さらに低酸素環境におけるCML細胞の特異的代謝経路を阻害するグリオキシラーゼ阻害剤(glyoxalase-I inhibitor)がCML幹細胞の増殖を抑制する可能性があることを示した。また、放線菌Micromonosporaから分離したラキシジンA(Rakicidin A)が低酸素環境下特異的に抗白血病活性を示すことを明らかにした。これらの分子によりあたらしい観点に基づいた白血病「幹」細胞を標的としたCML治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Galectin-3 induced by leukemia microenvironment promotes drug resistance and bone marrow lodgment in chronic myelogenous leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Sugitani, M., Kuroda, J., Ashihara, E., Nagoshi, H., Kobayashi, T., Matsumoto, Y., Sasaki, N., Kiyota, M., Nakayama, R., Akaji, K., Taki, T., Uoshima, N., Kobayashi, Y., Horiike, S., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. 巻: 108(42) ページ: 17468-17473
• [雑誌論文] Cross-priming of CD8(+) T cells pulsed with autologous apoptotic leukemic cells in immunotherapy 4for elderly patients with acute myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitawaki, T., Kadowaki, T., Fukunaga, K., Kasai, Y., Maekawa, T., Ohmori, K., Ito, T., Shimizu, A., Kuzushima, K., Kondo, T.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 39(4) ページ: 424-433
• [雑誌論文] Rakicidin A effectively induces apoptosis in hypoxia adapted Bcr-Abl positive leukemic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, M., Ashihara, E., Yamazaki, Y., Kimura, S., Nakagawa, Y., Tanaka, R., Yao, H., Nagao, R., Hayashi, Y., Hirai, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 102(3) ページ: 591-596
• [雑誌論文] A phase I/II study of immunotherapy for elderly patients with acute myeloid leukemia using dendritic cells pulsed with autologous apoptotic leukemic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitawaki, T., Kadowaki, T., Fukunaga, K., Kasai, Y., Maekawa, T., Ohmori, K., Itoh, T., Tada, H., Teramukai, S., Shimizu, A., Fukushima, M., Kuzushima, K., Kondo, T.
  • 雑誌名: Brit J Haematol 巻: 53(6) ページ: 796-799
• [雑誌論文] Combined effects of novel heat shock protein 90 inhibitor NVP-AUY922 and nilotinib in a random mutagenesis screen (2011)
  • 著者名/発表者名: Tauchi, T., Okabe, S., Ashihara, E., Kimura, S., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30(24) ページ: 2789-2797
• [雑誌論文] Targeting the Wnt/υ-catenin signaling pathway in human cancers. Expert Opin Ther Targets (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao, H., Ashihara, E.
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets 巻: 15(7) ページ: 873-887
• [雑誌論文] Growth inhibition of imatinib-resistant CML cells with the T315 mutation and hypoxia-adaptation by AV65 。Va novel Wnt/υ-catenin signaling inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao, R., Ashihara, E., Kimura, S., Strovel, J. W., Yao, H., Takeuchi, M., Tanaka, R., Hayashi, Y., Hirai, H., Padia, J., Strand, K.
  • 雑誌名: Cancer Letter 巻: 312(1) ページ: 91-100
  • DOI: doi:10.1016/j.canlet.2011.08.002
• [雑誌論文] Rapid automated detection of ABL kinase domain mutations in imatinib-resistant patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, R., Kimura, S., Ashihara, E., Yoshimura, M., Takahashi, N., Wakita, H., Itoh, K., Nishiwaki, K., Suzuki, K., Nagao, R., Yao, H., Hayashi, Y., Satake, S., Hirai, H., Sawada, K-I., Ottmann, O. G., Melo, J. V.
  • 雑誌名: Cancer Letter 巻: 312(2) ページ: 228-34
  • DOI: doi:10.1016/j.canlet.2011.08.009
• [雑誌論文] A novel Wnt/β-catenin signal inhibitor successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao, H., Ashihara, E., Strovel, J. W., Nakagawa, Y., Kuroda, J., Nagao, R., Tanaka, R., Yokota, A., Takeuchi, M., Sakai, K., Shimazaki, C., Taniwaki, M., Strand, K., Padia, J., Hirai, H., Kimura, S.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 1
• [雑誌論文] Osteoclasts are involved in the maintenance of dormant leukemic cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokota, A., Kimura, S., Tanaka, R., Takeuchi, M., Yao, H., Sakai, K., Nagao, R., Kuroda, J., Kamitsuji, Y., Kawata, E.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 34 ページ: 793-799
• [雑誌論文] Future prospect of RNA interference for cancer therapies. Curr Drug Targets. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ashihara, E., Kawata, E.
  • 雑誌名: Curr Drug Targets. 巻: 11(3) ページ: 345-360
• [雑誌論文] Glyoxalase-I is a novel target against Bcr-Abl+ leukemic cells acquiring stem-like 5characteristics in a hypoxic environment (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, M., Kimura, S., Kuroda, J., Ashihara, E., Kawatani, M., Osada, H., Umezawa, K., Yasui, E., Imoto, M., Tsuruo, T., Yokota, A., Tanaka, T., Nagao, R., Nakahata, T., Fujiyama, Y.
  • 雑誌名: Cell Death Diff 巻: 7 ページ: 1211-1220
• [雑誌論文] Activity of the multi-targeted kinase inhibitor, AT9283, in imatinib-resistant BCR-ABL positive leukemic cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, R., Squires, M. S., Kimura, S., Yokota, A., Mallet, K., Smyth, T., Thompson, N. T., Nagao, R., Yamauchi, T., Ashihara, E., Ottmann, O. G., Lyons, J. F.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116(12) ページ: 2089-2095
• [雑誌論文] Dual BCR-ABL/LYN tyrosine kinase inhibitor (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Kimura S, Ashihara E, Maekawa T
  • 雑誌名: Drug Fut 巻: 34(4) ページ: 261-269
• [学会発表] BCR/ABL-mediated myeloid expansion is promoted by C/EBPβ (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Hirai H, Yao H, Yoshioka S, Satake S, Kamio N, Miura Y, Ashihara E, Fujiyama Y, Tenen DG, Maekawa T
  • 学会等名: a regulator of emergency granulopoiesis. 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20111211-13
• [学会発表] 転写因子C/EBPβの慢性骨髄性白血病の病態形成への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世、林嘉宏、前川平
  • 学会等名: 難治性白血病に対する標準的治療法の確立(小林班)平成23年度第2回合同班会議
  • 発表場所: 名古屋大学(名古屋)
  • 年月日: 2011-12-17
• [学会発表] アカデミアの立場から-創薬開発を経験して-.ワークショップ1「TRにおける産学連携の模索」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前川平
  • 学会等名: 第7回トランスレーショナルリサーチワークショップ(TRワークショップ2011)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-28
• [学会発表] Development of new agents in the treatment of imatinib-resistant Ph+ leukemias (2010)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: The 30th Internationl Symposium by Princess Takamatsu Foundation for Cancer Research
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-12-23
• [学会発表] T315I遺伝子変異を持つCMLに対するオーロラキナーゼ阻害剤、AT9283の開発について (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也、前川平
  • 学会等名: 平成22年度第1回合同班会議
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] A Novel Automated Assay for the Detection of BCR-ABL Kinase Domain Mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Kimura S, Hosomi T, Hirai M, Nagao R, Takeuchi M, Yao H, Sakai K, HiraiH, Ashihara E, Maekawa T
  • 学会等名: 15th Congress of the European Hematology Association(EHA)
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] Hypoxia-Adapted CML cells are more primitive population and are Eradication by Glyoxalase-1 Inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Kimura S, Kuroda J, Ashihara E, Kawatani M, Osada H, Umezawa K, Yasui E, ImotoM, Tsuruo T, Yokota A, Tanaka R, Nagao R, Nakahata T, Fujiyama Y, MaekawaT
  • 学会等名: The American Society of Hematology 51st Annual Meeting and Exposition(ASH)
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] Automated and Rapid Detection of BCR-ABL Kinase Domain Mutations in IM Resistant Patients with Ph+ Leukemias (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Kimura S, Hosomi T, Hirai M, Nagao R, Yokota A, Takeuchi M, Yao H, Sakai K, Adachi S, Hirai H, Ashihara E, Maekawa T
  • 学会等名: The American Society of Hematology 51st Annual Meeting and Exposition(ASH)
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] CREB Is Involved in the Regulation of C/EBP & beta ; During'emergency' Granulopoiesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Kamio N, Matsusue A, Ogino S, Kimura N, Satake S, Ashihara E, Maekawa T, Tenen DG, Imanishi J
  • 学会等名: The American Society of Hematology 51st Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] Overcoming CML with T315I Mutation～Detection and Therapeutics～. Kyoto University Global COE (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Kimura S, Nagao R, Yokota A, Takeuchi M, Yao H, Sakai K, Hirai H, Ashihara E, Maekawa T
  • 学会等名: Center for Frontier Medicine International Symposium/Retreat
  • 発表場所: Hyogo, Japan
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] 低酸素環境とCML幹細胞厚生労働省がん研究助成金『成人白血病の難治機構の分子レベルでの解明とそれに基づく分子標的治療の開発に関する研究』班(直江班) (2009)
  • 著者名/発表者名: 前川平
  • 学会等名: 平成21年度第1回合同班会議
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-20
• [産業財産権] 細胞培養容器及びその容器を用いた細胞培養方法 (2010)
  • 発明者名: 務中達也(島津製作所)、阿部浩久(島津製作所)、叶井正樹(島津製作所)、明地将一(島津製作所)、前川平、木村晋也(佐賀大学)、芦原英司(京都府立医科大学)、庄子習一(早稲田大学)、川合健太郎(早稲田大学)
  • 権利者名: 務中達也(島津製作所)、阿部浩久(島津製作所)、叶井正樹(島津製作所)、明地将一(島津製作所)、前川平、木村晋也(佐賀大学)、芦原英司(京都府立医科大学)、庄子習一(早稲田大学)、川合健太郎(早稲田大学)
  • 産業財産権番号: 特願、2010-200679
  • 出願年月日: 2010-09-08