GVHD・GVLに関わる新たなドナーT細胞活性化のメカニズム

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390295
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 九州大学, 大学病院, 准教授 (40284096)
• キーワード: GVHD / Toll like receptor / Th1 / Th17 / chronic GVHD

研究概要

前年度に引き続き、ドナーT細胞の活性化に関わるToll likereceptor (TLR)を介するシグナルの関与についてマウスモデルを用いて検討した。MHC不適合のB6ドナーからB6D2F1レシピエントへの骨髄移植モデルにおいて、T細胞上のTLR2の発現をフローサイトメトリー法で検討したところ、ドナー由来T細胞のTLR2の発現亢進が認められた.これはレシピエント由来T細胞には認められず、アロ抗原特異性が示唆された。次にT細胞サブセット別に検討し、CD4+、CD8+T細胞両者でTLR2の発現亢進を認めた。ノックアウトマウス,野生型マウスより採取した両者のmixing experimentを行ったところ、CD4+、CD8+T細胞におけるTLRの発現の両者ともにGVHDの重症化に関与することが明らかとなった。一方、同種造血幹細胞移植後の急性GVHDはドナーT細胞のTh1応答性を主体としたエフェクター機序によって発症するが、慢性GVHDについては明らかではなく、今回、MHC適合のB10.D2→BALB/cの慢性GVHDモデル系を用いて検討した。慢性GVHD発症時のドナーT細胞のサイトカイン産生パターンを検討したところ、移植後早期のTh1,Th2応答性に引き続くTh17応答性がみられ、とくに肝臓、肺へのTh17細胞浸潤が顕著であった。IFN-γ/-,IL-17-/-マウスから分離したT細胞を投与したところ、皮膚、唾液腺の病変の軽減がみられた。合成レチノイドであるAm80はTh1,Th17応答性を抑制することが知られている。Am80の投与で慢性GVHD病変の抑制が可能であった。以上の結果から、Th1,Th17応答性は慢性GVHDの病態形成に関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、1)conventional DCs以外により新たなドナーT細胞活性化のメカニズム,2)TLRシグナルによるT細胞のダイレクトな活性化の2点が研究の主柱であり、1)については、形質細胞様樹状細胞によるT細胞活性化とそのメカニズムに関して一定の成果を示すことができた。2)についても、ほぼ証明されつつあるが、まだその分子メカニズムについては更なる研究が必要である。

今後の研究の推進方策

上記課題2)について研究を継続する。In vitroでCD3+28刺激によるAPC-freeのT細胞刺激系にTLR hgandを加え、CFSE解析を指標としたT細胞活性化を定量化できる系を確立する。これを用い最適な条件下で、WT-T、KO-T細胞の遺伝子発現をmicroarray法で比較し、T細胞上のTLRシグナルによるT細胞活性化に関わる分子を同定する。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma biomarker of lower gastrointestinal and liver acute graft-versus-host disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Harris AC, Ferrara JL, Braun TM, Holler E, Teshima T, Levine JE, Choi SW, Landfried K, Akashi K, Vander Lugt M, Couriel DR, Reddy P, Paczesny S
  • 雑誌名: Blood 巻: 119-12 ページ: 2960-2963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic retinoid Am80 ameliorates chronic graft-versus-host disease by downregulating Th1 and Th17 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimori H, Maeda Y, Teshima T, Sugiyama H, Kobayashi K, Yamasuji Y, Kadohisa S, Uryu H, Takeuchi K, Tanaka T, Yoshino T, Iwakura Y, Tanimoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 119-1 ページ: 285-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different risk factors related to adenovirus- or BK virus-associated hemorrhagic cystitis following allogeneic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Miyamoto T, Kato K, Kamezaki K, Kuriyama T, Oku S, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Shiratsuchi M, Abe Y, Nagafuji K, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 18 ページ: 458-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血小板輸血後に不規則抗体が検出された2症例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉居真由, 山口恭子, 池松陽子, 江頭貞臣, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
  • 雑誌名: 日本輸血細胞治療学会誌 巻: 57 ページ: 465-469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of pretransplantation assessment of mortality risk score in the outcome of hematopoietic stem cell transplantation in non-Caucasians (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Teshima T, Kamezaki K, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Nagafuji K, Eto T, Akashi K
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: (online)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regenerating islet-derived 3 alpha is a biomarker of gastrointestinal graft-versus-host disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ferrara JL, Harris AC, Greenson JK, Braun TM, Holler E, Teshima T, Levine JE, Choi SW, Huber E, Landfried K, Akashi K, Vander Lugt M, Reddy P, Chin A, Zhang Q, Hanash S, Paczesny S
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6702-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein for infections after allogeneic stem cell transplantation versus nontransplant setting (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Miyawaki K, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Miyamoto T, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 2149-2155
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血幹細胞移植の新たな感染対策 (2011)
  • 著者名/発表者名: 江里口芳裕, 前原依子, 下野信行, 宮本敏浩, 赤司浩一, 豊嶋崇徳
  • 雑誌名: 無菌生物 巻: 41-1 ページ: 45-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of autotransplantation in the treatment of acute promyelocytic leukemia patients in remission : fukuoka BMT group observations and a literature review (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamimura T, Miyamoto T, Nagafuji K, Numata A, Henzan H, Takase K, Ito Y, Ohno Y, Fujisaki T, eto T, Takamatsu Y, Teshima I, Gondo H, Akashi K, Taniguchi S, Harada M
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 46 ページ: 820-826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretransplant CSF-1 therapy expands recipient macrophages and ameliorates GVHD after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Chow A, Greter M, Saenger Y, Kwan WH, Leboeuf M, Ginhoux F, Ochando JC, Kunisaki Y, van Rooijen N, Liu C, Teshima T, Heeger PS, Stanley ER, Frenette PS, Merad M
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208-5 ページ: 1069-1082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of immune reconstitution after autologous CD34+ stem progenitor cell transplantation for systemic sclerosis : predominant reconstitution of Th1 CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Nagafuji K, Horiuchi T, Mitoma H, Niiro H, Arinobu Y, Inoue Y, To K, Miyamoto T, Iwasaki H, Teshima T, Harada M, Akashi K
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 50-5 ページ: 944-952
  • 査読あり
• [学会発表] 非血縁者間末梢血幹細胞移植における輸血部門の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第59回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 20110414-20110416
• [学会発表] A Prospective Feasibility Trial of Unrelated Bone Marrow Transplantation with Reduced Intensity Conditioning Regimen for Elderly Patients with Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (ATL) (2011)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Choi I, Tanosaki R, Takatsuka Y, Utsunomiya A, Takemoto S, Taguchi J, Fukushima T, Kato K, Teshima T, Suehiro Y, Yamanaka T, Okamura J, Uike N
  • 学会等名: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] A Novel Grading System of Lower Gastrointestinal Acute Graft-Versus-Host Disease At Disease Onset Predicts Response to Therapy and Non-Relapse Mortality (2011)
  • 著者名/発表者名: Harris AC, Ferrara JLM, Greenson JK, Braun TM, Holler E, Teshima T, Levine JE, Choi SWJ, Huber E, Landfried K, Akashi K, Vander Lugt MT, Reddy P, Chin A, Zhang Q, Hanash S, Paczesny S
  • 学会等名: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Mesenchymal Stem Cells As a Treatment for Steroid-Resistant Acute Graft Versus Host Disease (aGVHD) ; A Multicenter Phase I/II Study (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Y, Goto T, Ohashi K, Murata M, Eto T, Kobayashi N, Taniguchi S, Imamura M, Ando K, Kato S, Mori T, Teshima T, Mori M, Muroi K, Miyamura K, Ozawa K
  • 学会等名: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Current status of the graft processing in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: The 1^<th> International Workshop on Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Emerging countries
  • 発表場所: Hanoi, Vietnam(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Intestinal homeostasis and graft-versus-host disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: The 16^<th> Annual Meeting of the Asian-Pacific Blood and Marrow Transplantation
  • 発表場所: Sydney, Australia(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-31
• [学会発表] A case of successful treatment of AML with zygomycosis disseminated type (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuda J, Sakamoto K, Oku S, Kikushige Y, Kato K, Miyamoto T, Takenaka K, Iwasaki H, Teshima T, Akashi K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] Myeloablative coditioning cord bllod transplant : Resalts of prospective study FBMTG-01 full CBT (2011)
  • 著者名/発表者名: Oku E, Nagafuji K, Osaki K, Mori Y, Morishige S, Henzan H, Tanimoto K, Yoshimoto G, Kamimura T, Eto T, Kamezaki K, Teshima T, Miyamoto T, Akashi K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] 造血幹細胞移植で長期病勢コントロールが得られた腸管症関連T細胞リンパ腫 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下地園子, 奥誠道, 河野健太郎, 竹中克斗, 栗山拓郎, 加藤光次, 宮本敏浩, 原田直樹, 岩崎浩己, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Successful reduced-intensity cord blood transplantation for advanced mycosisfungoides (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaike T, Oku S, Kato K, Sakamoto K, Shimoji S, Kuriyama T, Mori Y, Takenaka K, Kuroiwa M, Harada N, Iwasaki H, Miyamoto T, Teshima T, Oshima K, Akashi K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] BK virus hemorrhagic cystitis in allo-HSCT : Is seasonal distribution caused by nosocomial infection? (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Miyamoto T, Oku S, Kuriyama T, Mori Y, Takenaka K, Harada N, Iwasaki H, Murata M, Furusho N, Shimono N, Teshima T, Hayashi J, Akashi K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Preemptive therapy for cytomegalovirus infection by low dose valganciclovir after allogeneic HSCT (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Nagafuji K, Takase K, Kamimura T, Nishi Y, Kato K, Henzan H, Ito Y, Harada N, Miyamoto T, Eto T, Akashi K, Teshima T
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] A case of atypical chronic myelogenous leukemia transformed to myelofibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama T, Miyamoto T, Sakamoto Y, Oku S, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Teshima T, Akashi K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Non myeloablative conditioning cord blood transplant : Results of prospective study FBMTG02 mini CBT (2011)
  • 著者名/発表者名: Oku E, Nagafuji K, Tanimoto K, Yoshimoto G, Kondo S, Takase K, Nagasawa E, Mori Y, Takenaka K, Eto T, Kamezaki K, Teshima T, Miyamoto T, Akashi K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Possible transfusion-related acute lung injury during the course of EBV-HLH (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa E, Shiratsuchi M, Ohno H, Abe Y, Matsushima T, Nakashima Y, Fujioka E, Teshima T, Takayanagi R
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] 福岡BMTグループ(FBMTG)における悪性リンパ腫に対する自己末梢血幹細胞移植Autologous PBSCT for Non-Hodgkin lymphoma : Retrospective analysis in FBMTG (2011)
  • 著者名/発表者名: 平安山英穂, 沼田晃彦, 衛藤徹也, 大野裕樹, 上村智彦, 高瀬謙, 伊藤能清, 加藤光次, 杉尾康浩, 竹中克斗, 宮本敏浩, 原田直樹, 長藤宏司, 豊嶋崇徳, 原田実根, 赤司浩一
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Long term follow-up of allo-HSCT for ATLL in Fukuoka BMT group : Isallo-HSCT a curative therapy? (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Miyamoto T, Arima F, Eto T, Ohno Y, Kamimura T, Takenaka K, Iwasaki H, Teshima T, Akashi K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] A novel strategy to improve outcome of allogeneic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: The 16^<th> Annual Meeting of the Korean Society of Blood and Marrow Transplantation
  • 発表場所: Busan, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-19
• [図書] 造血細胞移植と感染症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 総ページ数: 292
  • 出版者: 医薬ジャーナル社