| 研究概要 |
Th2サイトカイン遺伝子クラスター内には良く配列が保存された非翻訳領域が点在し、これら領域はDNaseIに対して高感受性であることから、DNasel高感受性(HS)領域と呼ばれている。クロマチンレベルでのエピジェネテックな解析より、これら領域はTh2サイトカインの転写を包括的に制御する働きを持つことが想定されている。本研究では、Th2において中心的役割を持つIL-4遺伝子に着目し、IL-4遺伝子ないに存在するそれぞれの制御領域が持つ生理学的意味を明らかにすること、そしてこれまで想定されてきたTh2サイトカイン(IL-4, IL-5, IL-13など)の包括的制御の存在の解析を目的とする。マウスゲノムからこれらHS領域をそれぞれ欠失させた遺伝子改変マウスを作製した。この解痛からIL-4とIL-13の遺伝子は、遺伝子発現を制御する遺伝子配列として知られるHS2とCGREがそれぞれ存在することを見いだした。これら領域にはGATA-3に対する結合配列が存在することから、これら領域に対するGATA-3の結合と遺伝子発現活性の指標であるヒストンのアセチル化について、時空間的な解析を行ったところ、HS2あるいはCGREを欠失したマウスのゲノムでは、それぞれIL-4あるいはIL-13遺伝子座におけるGATA-3の結合が見られず、同時にヒストンのアセチル化も起こさないことが観察された。このことから、GATA-3はHS2あるいはCGRE領域に結合することによりIL-4、IL-13遺伝子の発現をそれぞれ独立に制御していることが明らかにされた。これまで、みられてきたTh2サイトカインの包括的制御はその結果をとらえたものと考えられる。
また、この発見はGATA-3によるサイトカイン遺伝子の発現制御が、私たちの体に備わったアレルギーを発症するメカニズムの本質であることを示したとともに、抗原刺激の役割についても、新たな視点を与えた。すなわち、アレルギーを引き起こす抗原がナイーブT細胞を剰激することで、ナイーブT細胞内のIL-4とIL-13の遺伝子上のクロマチン構造を変化させることにより、GATA-3が標的となる遺伝子配列に結合しやすい状況を作り出すのがその役割であることを証明することになった。
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