細胞工学的手法によるCINCA症候群の病態の解明それに基づく治療法の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390310
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西小森 隆太 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70359800)
• 研究分担者: 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 教授 (90190173)
• 連携研究者: 小原 收 かずさDNA研究所, ヒトゲノム究部 (20370926) ; 神戸 直智 千葉大学, 医学研究院, 准教授 (50335254)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 小児免疫 / アレルギー / 膠原病

研究概要

CINCA症候群はNLRP3遺伝子変異で発症する炎症疾患である。一部変異を認めない症例があり、我々はNLRP3体細胞モザイクの関与を報告してきた。今回NLRP変異陰性CINCA症候群を全世界的に集積した所、69%にNLRP3体細胞モザイクを証明できた。また同モザイク診断法として、次世代シークエンサーを用いた簡便な診断法を開発した。さらにモザイク症例より誘導多能性幹細胞を作成し、マクロファージ及び軟骨細胞への分化系を確立し、病態解析の基礎を築いた。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of Base Substitution-Type Somatic Mosaicism of the NLRP3 Gene with> 99. 9% Statistical Confidence by Massively Parallel Sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa, K., A. Hijikata, N. Tanaka, T. Kawai, M. K. Saito, R. Goldbach-Mansky, I. Aksentijevich, T. Yasumi, T. Nakahata, T. Heike, R. Nishikomori, and O. Ohara
  • 雑誌名: DNA Res 巻: 19 ページ: 143-52
  • DOI: DOI:10.1093/dnares/dsr047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cryopyrin-associated Periodic Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoyama, K., H. Amano, Y. Takaoka, R. Nishikomori, and O. Ishikawa
  • 雑誌名: ACase Report and Review of the Japanese Literature. Acta Derm Venereol
  • DOI: DOI:10.2340/00015555-1322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of NLRP3 variants in Japanese cryopyrin-associated periodic syndrome patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, H., T. Teramoto, H. Iwata, Z. Kato, T. Kimura, K. Kubota, R. Nishikomori, H. Kaneko, M. Seishima, and N. Kondo
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 32 ページ: 221-9
  • DOI: DOI:10.1007/s10875-011-9629-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Izawa K, Saito MK, Sakuma M, Oshima K, Ohara O, Nishikomori R, Morimoto T, Kambe N, Goldbach-Mansky R, Aksentijevich I, de Saint Basile G, Neven B, van Gijn M, Frenkel J, Arostegui JI, Yague J, Merino R, Ibanez M, Pontillo A, Takada H, Imagawa T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 ページ: 3625-32
  • DOI: DOI:10.1002/art.30512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial cases of periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi, M., A. Watanabe, A. Nishiyama, Y. Oyazato, I. Kamioka, M. Murase, A. Ishida, H. Sakai, R. Nishikomori, and T. Heike
  • 雑誌名: The Journal of pediatrics 巻: 158 ページ: 155-9
  • DOI: DOI:10.1016/j.jpeds.2010.09.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patient with neonatal-onset chronic hepatitis presenting with mevalonate kinase deficiency with a novel MVK gene mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tahara, M., H. Sakai, R. Nishikomori, T. Yasumi, T. Heike, I. Nagata, A. Inui, T. Fujisawa, Y. Shigematsu, K. Nishijima, K. Kuwakado, S. Watabe, and J. Kameyama
  • 雑誌名: Modern rheumatology the Japan Rheumatism Association
  • DOI: DOI:10.1007/s10165-011-0442-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations of MVK gene in Japanese family members affected with hyperimmunog lobulinemia D and periodic fever syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, T., H. Sakai, R. Nishikomori, K. Oshima, O. Ohara, I. Hata, Y. Shigematsu, T. Ishige, K. Tamura, and H. Arakawa
  • 雑誌名: Rheumatol Int
  • DOI: DOI:10.1007/s00296-011-2225-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced NF-kappa activation with aninflammasome activator correlates with activity of auto inflammatory disease associated with NLRP3 mutations outside of exon 3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kambe, N., Satoh, T., Tanizaki, H., Fujisawa, A., Saito, M. K. & Nishikomori, R
  • 雑誌名: Arthritis Rheum ページ: 3124-3125
  • DOI: DOI:10.1002/art.27619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the NOD2 genotype in the clinical phenotype of Blau syndrome and early-onset sarcoidosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Okafuji, I., Nishikomori, R., Kanazawa, N., Kambe, N., Fujisawa, A., Yamazaki, S., Saito, M., Yoshioka, T., Kawai, T., Sakai, H., Tanizaki, H., Heike, T., Miyachi, Y. & Nakahata, T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 60 ページ: 242-250
  • DOI: DOI:10.1002/art.24134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac infiltration in early-on setsarcoi dosis associated with a novel heterozygous mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada, S., Konishi, N., Tsumura, M., Shirao, K., Yasunaga, S., Sakai, H., Nishikomori, R., Takihara, Y. & Kobayashi M
  • 雑誌名: CARD15 Rheumatology(Oxford) 巻: 48 ページ: 706-707
  • DOI: DOI:10.1093/rheumatology/kep061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cells mediate neutrophil recruitment and vascular leakage through the NLRP3 inflammasome in histamine-independent urticaria (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Kambe, N., Saito, M., Nishikomori, R., Kim, Y. G., Murakami, M., Nunez, G. & Matsue, H.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 206 ページ: 1037-1046
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20082179
  • 査読あり
• [学会発表] High incidence of nlrp3 somatic mosaicism in chronic infantile neurological cutaneous andarticular syndrome patients : a report from an international multicenter collaborative study (2011)
  • 著者名/発表者名: R. Nishikomori, N. Tanikaze, K. Izawa, M. K. Saito, R. Goldbach-ManskyI. Aksentijevich, G. de Saint Basile, B. Neven, J. Frenkel, M. Van Gijn, J. I. Arostegui, J. Yague, T. Morimoto, M. Sakuma, N. Kambe, T. Yasumi, T. Kawai, A. Pontillo, K. Oshima, H. Tak
  • 学会等名: OP0142 : Annual European Congress of Rheumatology EULAR
  • 発表場所: London, United Kingdom
  • 年月日: 20112528
• [学会発表] Diagnosis of nlrp3 somatic mosaicism incinca/nomid patients using next-generation sequencing : Poster Session, Board P292 : 18thEuropean Pediatric Rheumatology Congress (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Izawa, A. Hijikata, R. Nishikomori, O. Ohara, J. Abe, N. Tanaka, M. K. Saito, R. Goldbach-Mansky, I. Aksentijevich, T. Kawai, T. Yasumi, T. Nakahata, T. Heike
  • 学会等名: September
  • 発表場所: Bruges, Belgium
  • 年月日: 20111418
• [学会発表] Rapid detection ofNLRP3 somatic mosaicism using next-generation sequencing (2011)
  • 著者名/発表者名: 井澤和司、西小森隆太、八角高裕、平家俊男、土方敦司、小原收
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会・第11回東アジア人類遺伝学会共同大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111109-12
• [学会発表] NLRP3体細胞モザイクはCINCA症候群の25%以上に認められる (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中尚子、井澤和司、斎藤潤、作間未織、大嶋宏一、小原収、西小森隆太、森本剛、中畑龍俊、平家俊男
  • 学会等名: 第114回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110812-14
• [学会発表] サイトカインを標的にした病態の制御の可能性抗IL-1療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第30回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100805-06
• [学会発表] 炎症病態の観点から見た小児疾患自己炎症疾患における炎症病態NLRP3遺伝子を中心にして (2010)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第113回日本小児科学会総会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20100423-25
• [学会発表] 自己炎症性疾患の病態とシグナル伝達 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第41回日本小児感染症学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] 小児リウマチ疾患に対する分子標的治療薬の適応CINCA症候群に対する抗IL-1療法について (2009)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-24