リソソーム酵素と基質類似体との分子間作用の熱力学的・構造学的研究と新規治療法開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390314
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 櫻庭 均 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (60114493)
• 研究分担者: 兎川 忠靖 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80260983) ; 月村 考宏 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (50632783)
• 連携研究者: 兎川 忠靖 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80260983) ; 月村 考宏 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (50632783)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2012
• キーワード: リソソーム病 / ファブリー病 / ポンペ病 / α‐ガラクトシダーゼ A / 酸性α-グル コシダーゼ

研究概要

ファブリー病やポンペ病に対するシャペロン治療薬開発に役立てるため、当該酵素とその基質類似体との分子間作用について、等温滴定カロリメトリーや表面プラズモン共鳴法で解析し、熱力学的および動力学的パラメータを決定した。さらに、構造学的解析を行い、化合物本体は、酵素の活性ポケット内の残基と、その側鎖はポケットの壁を構成する残基と結合することを示した。これらの情報を基に、変異酵素を安定化する新規化合物を見出した。本研究は、シャペロン療法の開発に役立つと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Mutant α-galactosidaseA with M296I does not cause elevationof the plasmaglobotriaosylsphingosine level. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitobe S., Togawa T., Tsukimura T., Kodama T., Tanaka T., Doi K., Noiri E.,Akai Y., Saito Y., Yoshino M.,Takenaka T., Saito S., Ohno K.,Sakuraba H.
  • 雑誌名: Mol.Genet. Metab. 巻: 107 ページ: 623-626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fabry disease: Biochemical, pathological and structural studies of the α-galactosidase A with E66Q amino acid substitution. (2012)
  • 著者名/発表者名: Togawa T., Tsukimura T., Kodama T., Tanaka T., Kawashima I., Saito S., Ohno K., Fukushige T., Kanekura T., Satomura A., D.-H. Kang, B. H. Lee, H.-W. Yoo, Doi K., Noiri E., SakurabaH.
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab. 巻: 105 ページ: 615-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Database of the clinical phenotypes, genotypes, and mutant arylsulfatase structures in mucopolysaccharidosis type VI. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito S., Ohono K., Sekijima M., Suzuki T., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 57 ページ: 280-282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural bases of Wolman disease and cholesteryl ester storage disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito S., Ohno K., Suzuki T., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab. 巻: 105 ページ: 244-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient uptakeof recombinant α-galactosidase A produced with a gene-manipulated yeast by Fabry mice kidneys. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T., Kawashima I., Togawa T., Kodama T., Suzuki T., Watanabe T., Chiba Y., Jigami Y., Fukushige T., Kanekura T., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Mol. Med. 巻: 18 ページ: 76-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lyso-GM2 ganglioside: A possible biomarker ofTay-Sachs disease and Sandhoff disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodama T., Togawa T., Tsukimura T., Kawashima I., Matsuoka K., Kitakaze K., Tsuji D., Itoh K., Ishida Y., Suzuki M., Suzuki T., Sakuraba H.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 6 ページ: e29074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and structural study on a S529V mutant acid α -glucosidase responsive to pharmacological chaperones. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tajima Y., Saito S., Ohno K., Tsukimura T., Tsujino S., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 56 ページ: 440-446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fabry-database.orgdatabase of the clinical phenotypes, genotypes and mutant α-galactosidase A structures in Fabry disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito S., Ohno K., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 56 ページ: 467-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism for stabilization of amutant α -galactosidase A involvingM51I amino acid substitution by imino sugars. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T., Chiba Y., Ohno K., SaitoS., Tajima Y., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab. 巻: 103 ページ: 26-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue and plasma globortiaosylsphingosine could be a biomarker for assessing enzyme replacement therapy for Fabry disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Togawa T., Kawashima I., Kodama T.,Tsukimura T., Suzuki T., Fukushige T., Kanekura T., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun. 巻: 399 ページ: 716-720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of neuronal ceroid lipofuscinosis 1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno K., Saito S., Sugawara K., Suzuki T., Togawa T., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 32 ページ: 524-530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of the clinical phenotype of Fabry disease based on protein sequential and structural information. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito S., Ohno K., Sese J., SugawaraK., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum.Genet. 巻: 55 ページ: 175-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural modeling of mutant α -glucosidasesresulting in a processing/transport defect in Pompe disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K., Saito S., Sekijima M.,Ohno K., Tajima Y., Kroos M.A., ReuserA.J.J., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 54 ページ: 324-330
  • 査読あり
• [学会発表] Lyso-glycosphingolipids as biomarkers of sphingolipidoses.4th International Forum for Lysosomal Storage Disorders & (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H.
  • 学会等名: 17th Japanese Society for Lysosomal Disorders
  • 発表場所: Tokyo, Japan.
  • 年月日: 20121004-1006
• [学会発表] New treatment of Fabrydisease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H.
  • 学会等名: Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases (ACIMD) Satellite Symposium 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • 発表場所: Tokyo, Japan.
  • 年月日: 20120804-0806
• [学会発表] 酵素/低分子化合物複合体形成機構の熱力学的・構造学的検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第1回日本シャペロン療法研究会, 遺伝性難病の治療を目指して
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] ファブリー病の分子病態と腎障害. (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第47回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 分子設計に基づくファブリー病新規治療戦略. (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第57回(社)日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] 蛋白尿に潜む疾患ファブリー病. (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] 神経内科医が遭遇する疾患ファブリー病. (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-24
• [学会発表] Development of new enzymereplacement therapy for Fabry disease based on molecular designing. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H.
  • 学会等名: The 31st Naito Conference, Glycan Expression and Regulation [II]: Metabolites, Stress Response, Microdomains, and Beyond
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 20110913-0916
• [学会発表] High-risk screening,database and biomarkers of Fabry disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H.
  • 学会等名: The 13th Annual Asia LSD Symposium
  • 発表場所: Hong Kong, China.
  • 年月日: 20110406-0417
• [学会発表] Fabry病の診断と治療. (2011)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第37回皮膚かたち研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-22
• [学会発表] ファブリー病の診断治療戦 略-最新のスク リーニング結果報告. (2011)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] ファブリー病疑い例から確定診断に至るプロセスに関して. (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第109回日本皮膚学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100416-0418
• [学会発表] ファブリー病の診断と治療へのアプローチ. (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第34回日本小児皮膚科学会学術大会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2010-07-03
• [学会発表] ファブリー病を知り、診断と治療に生かすために. (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] ファブリー病の基礎と臨床-診断と治療のための小知識. (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] Development of enzyme replacement therapy for Fabry disease utilizing α-N-acetylgalactosaminidase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H.
  • 学会等名: Mini-symposium on Fabry Disease in2010
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] ファブリー病: その診断から治療へ. (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭 均
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-21
• [備考]
  • URL: http://fabry-database.org/