研究課題
Isocitrate dehydrogenase(DH)はクエン酸回路の酵素で、脳腫瘍のゲノム解析により変異がみい出され、変異が悪性度の低い神経膠腫、急性骨髄性白血病(AML)でみられることが報告されている。今年度は、IDH1/2変異の関与を、神経芽腫(NB)、横紋筋肉腫(RMS)、Ewing/PNET腫瘍(EWS)、悪性ラブドイド腫瘍、脳腫瘍などの新鮮腫瘍や細胞株419検体で解析を行った。NBの2例で1塩基挿入によるfame shift(FS)変異(D143X)とミスセンス(MS)変異(I154V)を見出し、PNETの1例でMS変異(S389C)を検出した。またIDHZは1.塩基欠失によるFS変異がRMSの細胞株にみられ、NB1例(P23R)、EWS1例(I142L)、神経膠芽腫1株(V8A)にMS変異が同定された。IDH変異の頻度はNB3/132(2.3%)、Ewing肉腫1/55(1.8%),PNET1/22(4.5%)と低いが、一部の腫瘍の発症・進展に関与している可能性が示唆された。さらに次世代シーケンサー(Illumind社)を用いて、エクソーム解析とSTAT3、AKTなどALK pathwayに関連する遺伝子群の解析を行った。エクソーム解析には病期4のNB3例を、またALK pathwayの遺伝子解析にはNB80例を検討し、新規異常を複数検出した。ALK pathwayを阻害する低分子化合物、TAW684、2、4-PDD(pyrimidinediamine derivative)およびPFO2341066のNB24株とEWS、RMS16株でIC50値と細胞:増殖速度を測定したところ、NBはEWS、RMSと比べて比較的阻害剤の効果が高いことが判明した。ALK pathwayはNBの発症に重要な役割をはたしており、治療標的になりうることが示唆された。
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