神経芽腫の増殖・分化・細胞死を制御する新規NLRR受容体ファミリーの解析と応用

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390317
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), センター長 (50117181)
• 研究分担者: 高取 敦志 千葉県がんセンター(研究所), 研究局, 研究員 (40455390)
• キーワード: NLRR1 / NLRR2 / NLRR3 / Neuroblastoma / 細胞増殖

研究概要

本研究では、小児悪性固形腫瘍の中で最も発生頻度の高い神経芽腫の悪性度を規定している新たな標的分子を同定し、それらをターゲットとする治療法の開発を目的としている。これまでに、神経芽腫組織から作製したcDNAライブラリーにより同定した3つの新規遺伝子ファミリーであるNLRR(neuronal leucine-rich repeat protein)ファミリーについて、それらの機能を解析し、それぞれが腫瘍細胞の増殖・分化・細胞死を制御するという異なる機能を持つことが明らかとなってきており、本年度は以下の成果が得られた。
1)NLRR1の機能とlipid raftとの関連性について検討した結果、NLRR1は細胞膜上で主にlipid raftに局在し、その機能にはlipid raftの構造が必要であることが明らかとなった。一方NLRR2については、その発現が細胞増殖を抑制し、小胞体ストレスによるアポトーシスを亢進させることが示された。またNLRR2の発現によりヌードマウスにおける腫瘍形成能も抑制されることが分かった。NLRR3の細胞分化における機能については、NLRR3と結合が認められるタンパク質の探索を行い、結合タンパク質を同定した。
2)神経芽腫臨床検体におけるNLRR2および小胞体ストレス関連遺伝子の発現解析を行い、神経芽腫の予後と関連することが明らかとなった。
3)これまでに引き続きNLRR1ノックアウトマウスの表現型解析を進めた結果、初代培養細胞における細胞増殖および増殖シグナルの低下が認められた。NLRR2およびNLRR3のノックアウトマウスの作出については、ES細胞への導入などの作業を進めた。
4)NLRR1の細胞外領域に対する抗体を産生するクローンのスクリーニングを行い、NLRR1を特異的に認識するクローンを複数取得した。

研究成果

• [雑誌論文] ALK fusion gene positive lung cancer and 3 cases treated with an inhibitor for ALK kinase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Nakajima T, Takeuchi K, Soda M, Mano H, Iizasa T, Matsui Y, Yoshino M, Shingyoji M, Itakura M, Itami M, Ikebe D, Yokoi S, Kageyama H, Ohira M, Nakagawara A
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 75 ページ: 66-72
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2011.05.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory role of E2F-1 in the regulation of tumor suppressor p53 during DNA damage response (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Y, Nakagawara A, et.al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 421 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and genetic bases of neuroblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamijo T, Nakagawara A
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 17 ページ: 190-195
  • DOI: 10.1007/s10147-012-0415-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calreticulin Mediates Nerve Growth Factor-Induced Neuronal Differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shih YY, Nakagawara A, Lee H, Juan HF, Jeng YM, Lin DT, Yang YL, Tsay YG, Huang MC, Pan CY, Hsu WM, Liao YF
  • 雑誌名: J Mol Neurosci
  • DOI: DOI:10.1007/s12031-011-9683-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel role of RUNX3 in the regulation of p53-mediated apoptosis in response to DNA damage (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Yamada C, Nakagawara A
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 83 ページ: 751-754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Value of the Stage 4S Metastatic Pattern and Tumor Biology in Patients With Metastatic Neuroblastoma Diagnosed Between Birth and 18 Months of Age (2011)
  • 著者名/発表者名: Taggart DR, De Bernardi B, Ambros PF, Pearson AD, Cohn SL, Matthay KK London WB, Schmidt ML, Dubois SG, Monclair TF, Nakagawara A
  • 雑誌名: J. Clin. Oncol 巻: 29 ページ: 4358-4364
  • DOI: DOI:10.1200/JCO.2011.35.9570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear GRP75 Binds Retinoic Acid Receptors to Promote Neuronal Differentiation of Neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shih YY, Lee H, Nakagawara A, Juan HF, Jeng YM, Tsay YG, Lin DT, Hsieh FJ, Pan CY, Hsu WM, Liao YF
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(10) ページ: e26236
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0026236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-gene mutation analysis of metastatic lymph nodes in non-small cell lung cancer diagnosed by EBUS-TBNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Yasufuku K, Nakagawara A, Kimura H, Yoshino I
  • 雑誌名: Chest 巻: 140 ページ: 1319-1324
  • DOI: DOI:10.1378/chest.10-3186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and Biologic Features Predictive of Survival After Relapse of Neuroblastoma : A Report From the International Neuroblastoma Risk Group Project (2011)
  • 著者名/発表者名: London WB, Castel V, Monclair T, Ambros PF, Pearson AD, Cohn SL, Berthold F, Nakagawara A, Ladenstein RL, Iehara T, Matthay KK
  • 雑誌名: J. Clin. Oncol 巻: 29 ページ: 3286-3292
  • DOI: DOI:10.1200/JCO.2010.34.3392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic LMO3 collaborates with HEN2 to enhance neuroblastoma cell growth through transactivation of Mash1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Isogai E, Ohira M, Ozaki T, Oba S, Nakamura Y, Nakagawara A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(5) ページ: e19297
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0019297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of p53 in cell death and human cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Nakagawara A
  • 雑誌名: Cancers 巻: 3 ページ: 994-1013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 6th Asia Cancer Forum : What Should We Do to Place Cancer on the Global Health Agenda? Sharing Information Leads to Human Security (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara N, Sugimura H, Nakagawara A, Masui T, Miyake J, Akiyama M, Wahid IA, Hao X, Akaza H
  • 雑誌名: Jpn. J. Clin. Oncol 巻: 1 ページ: 723-729
  • DOI: DOI:10.1093/jjco/hyr036
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 : the attractive tumor suppressor in the cancer research field (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Nakagawara A
  • 雑誌名: J. Biomed. Biotechnol 巻: 2011 ページ: 603925
  • DOI: DOI:10.1155/2011/603925
  • 査読あり
• [雑誌論文] The benchmark analysis of gastric, colorectal and rectal cancer pathways : toward establishing standardized clinical pathway in the cancer care (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryu M, Hamano M, Nakagawara A, Shinoda M, Shimizu H, Miura T, Yoshida I, Nemoto A, Yoshikawa A
  • 雑誌名: Jpn. J. Clin. Oncol 巻: 41 ページ: 2-9
  • DOI: DOI:10.1093/jjco/hyq211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-related PRUNE2 protein is associated with nucleotides and is highly expressed in mature nerve tissues (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwama E, Tsuchimoto D, Iyama T, Sakumi K, Nakagawara A, Takayama K, Nakanishi Y, Nakabeppu Y
  • 雑誌名: J. Mol. Neurosci 巻: 44 ページ: 103-114
  • DOI: DOI:10.1007/s12031-010-9490-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle atrophy and motor neuron degeneration in human NEDL1 transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang L, Haraguchi S, Koda T, Hashimoto K, Nakagawara A
  • 雑誌名: J Biomed. Biotechnol 巻: 2011 ページ: 831092
  • DOI: DOI:10.1155/2011/831092
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD133 suppresses neuroblastoma cell differentiation via signal pathway modification (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenobu H, Shimozato O, Nakamura T, Ochiai H, Yamaguchi Y, Ohira M, Nakagawara A, Kamijo T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 97-105
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2010.383
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREB represses p53-dependent transactivation of MDM2 through the complex formation with p53 and contributes to p53-mediated apoptosis in response to glucose deprivation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okoshi R, Nakagawara A, et.al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 406 ページ: 79-84
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.01.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmi1 regulates cell fate via tumor suppressor WWOX repressionin small cell lung cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Nakagawara A, et.al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 102 ページ: 983-990
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01891.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel potent tumour promoter aberrantly overexpressed in mosthuman cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Nakagawara A, et.al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1,15 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/srep00015
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 7th Asia Cancer Forum : from the perspective of human security, how can we collaborate as Asians in order to place cancer on the global health agenda? How can we fill in the gaps that exist among us? (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaghara N, Nakagawara A, et.al.
  • 雑誌名: Jpn.J.Clin.Oncol. 巻: 41 ページ: 825-831
  • DOI: 10.1093/jjco/hyr052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of NLRR3orphan receptor gene is negatively regulated by MYCN and Miz-1, and its down-regulation is associated with unfavorable outcome inneuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Akter J, Nakagawara A, et.al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 巻: 17 ページ: 6681-6692
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0313
  • 査読あり