| 研究課題/領域番号 |
21390319
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| 研究機関 | 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所 |
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研究代表者 |
若松 延昭 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 部長 (60274198)
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| 研究分担者 |
山田 裕一 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 室長 (70191343)
山田 憲一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 主任研究員 (30291173)
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| キーワード | 重度知的障害 / 病因遺伝子 / PLEKHA5 / SLC19A3 / 疾患モデルマウス |
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| 研究概要 |
重度知的障害が見られる２疾患から新規の病因遺伝子を同定し、モデルマウスを作製して疾患発症機序の解明を行った。１）Plekha5欠損マウス：症例にはPLEKHA5とSFRAS18（PNISR）の相互転座があり、両側の海馬が低形成である。siRNAを用いたマウス胎児の海馬初代培養神経細胞の研究により、Plekha5の異常が病因と考えられた。Plekha5エクソントラップマウスよりホモのPlekha5欠失マウスを作製し、脳の病理学的解析を行ったが、症例と同様の海馬の異常は認められなかった。以上より、本症例では、PLEKHA5の欠損だけではなく、染色体転座により作られる融合タンパク質（SFRAS18プロモーターによって発現するC末端部分のPLEKHA5）の脳での発現も症例の病態に関与していると考えられた。２）Slc19a3ノックインマウス：出生後、著しく脳萎縮が進行し致死となる家族性の疾患において、SLC19A3のE320Q変異を同定した。SLC19A3はビタミンB1（以下、B1）のトランスポーターである。病態解明の目的でヒトと同じ変異を有するホモのノックイン（NI）マウスを作製し、様々なB1量の食餌で飼育した。通常の食餌であるCE-2では、ホモNIマウスは野生型（WT）と同様に１年以上生存したが、ホモNIマウスの血中のB1量（123ng/mL）は、WTの1/3以下に低下していた。B1量をCE-2の35%まで減量すると全てのホモNIマウスは24日前後で死亡した。以上より、症例ではB1に対する感受性が著しく亢進しているが、大量の継続的なB1投与が治療法になることが示唆された。高ビオチン食餌での飼育も行ったが、本NIマウスには、論文報告にあるような有効性は認められなかった。今後、本NIマウス以外にノックアウトマウスを用いたB1やビオチンの治療効果の判定など、本研究の継続が重要である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
理由
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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