乾癬発症機序におけるNFkB抑制因子Bcl-3,IkBNSシグナル伝達経路の役割

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390325
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 橋本 公二 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00110784)
• 研究分担者: 村上 信司 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (50175626)
• キーワード: 尋常性乾癬 / NFkB / Bcl-3 / IkBNS / シグナル伝達 / 培養角化細胞 / IkBNS欠損マウス / STAT3

研究概要

乾癬は皮膚科領域を代表する疾患であり、表皮の過増殖、血管内皮の過剰増殖、炎症性細胞浸潤を特徴とし、炎症性角化症に分類される。NF-κBは、TNF受容体、IL-1受容体、Toll-like receptor(TLR)、紫外線照射などの下流に存在し、抗アポトーシス作用に加えて、種々の免疫反応、炎症反応において重要な働きを持つことが知られている。乾癬病変部に大量のTNF-αが存在すること、TNFシグナル伝達経路を阻害する生物学的製剤が乾癬の治療に有効であること、TNFシグナル伝達系におけるNF-κBの重要な役割を考えれば、乾癬の発生機序に、NF-κBが関与していることが予想される。乾癬発生機序におけるNF-κBの役割を、NF-κBのnegative regulatorであるBcl-3およびIκBNS欠損マウスを用いて乾癬モデルマウスを作成し、また培養表皮細胞を用いたin vitro実験を加えて、明らかにすることを目的とする。IκBNS欠損マウスを用いて乾癬モデルマウスの作成とその解析を行った。IκBNS欠損マウスを交配にて増殖させ、欠損マウスを40匹以上得た。これらのマウスの背部を剃毛し、8mmパンチにて全層皮膚欠損を作製した。コントロールと比較して創傷治癒遅延と創周囲の紅斑が認められた。TPA誘発モデルについては背部を剃毛後、TPAを週に2回背部に塗布し、合計3週間塗布した。塗布終了後1日目、7日目、14日目、21日目に背部の皮膚を採取し組織学的に検索した。TPA塗布終了時には皮膚の肥厚、紅斑、鱗屑と過角化がみられた。組織学的検索では過角化、錯角化、表皮の肥厚と真皮内炎症性細胞浸潤が認められ、尋常性乾癬の病変と類似していた。21日目には正常皮膚に回復していた。

研究成果

• [雑誌論文] Auto- and cross-induction by betacellulin in epidermal keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Tokumaru S, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 58 ページ: 162-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory mediator TAK1 regulates hair follicle morphogenesis and anagen induction shown by using keratinocyte-specific TAK1-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Kajiya K, Sugawara K, Sato S, Hirakawa S, Shirakata Y, Hanakawa Y, Dai X, Ishimatsu-Tsuji Y, Metzger D, Chambon P, Akira S, Paus R, Kishimoto J, Hashimoto K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e11275
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2 Polyubiquitin-conjugating enzyme Ubc13 in keratinocytes is essential for epidermal integrity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Yamamoto M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Tohyama M, Tokumaru S, Shin MS, Sakurai H, Akira S, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 30042-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγ mediates innate immunity by regulating the 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 induced hBD-3 and cathelicidin in human keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Sayama K, Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yang L, Hirakawa S, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 60 ページ: 179-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Occupational trichloroethylene hypersensitivity syndrome with human herpesvirus-6 and cytomegalovirus reactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Tohyama M, Komijima M, Nakajima T, Yohida T, Hashimoto K, Iijima M
  • 雑誌名: Dermatology 巻: 221 ページ: 17-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluctuation of blood and skin plasmacytoid dendritic cells in drug-induced hypersensitivity syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugita K, Tohyama M, Watanabe H, Otsuka A, Nakajima S, Iijima M, Hashimoto K, Tokura Y, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 126 ページ: 408-410
  • 査読あり
• [学会発表] Deletion of SOCS3 in the epidermis causes impaired skin wound healing in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Yang L, Tsuda T, Tohyama M, Miyawaki S, Kameda K, Sayama K, Yoshimura A, Hashimoto K
  • 学会等名: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 20100908-20100911
• [学会発表] Interferon alpha enhances IL-22 receptor expression on epidermal keratinocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Yang L, Tsuda T, Miyawaki S, Shirakata Y, Sayama K, Hashimoto K
  • 学会等名: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 20100908-11
• [学会発表] Mite allergen is a danger signal for the skin (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Dai X, Shirakata Y, Tohyama M, Miyawaki S, Hirakawa S, Hashimoto K
  • 学会等名: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 20100908-11
• [学会発表] Successful treatment of severe pemphigus vulgaris with high-dose intravenous immunoglobulin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Ishikawa M, Murakami S, Hashimoto K
  • 学会等名: 9^<th> Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • 発表場所: Weimar, Germany
  • 年月日: 20100609-20100612
• [学会発表] Overlap between the Drug-induced hypersensitivity syndrome and the Stevens Johnson Syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 学会等名: 4^<th> International Drug Hypersensitivity Meeting
  • 年月日: 2010-06-10