研究課題
本研究では、フェンサイクリジン(PCP)等のNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が惹起する統合失調症様状態において、既存の抗精神病薬が奏功する陽性症状とともに、難治性の陰性症状や認知機能障害と酷似した異常が見られる現象に着目し、NMDA受容体機能の促進により双方の症状を改善する新規治療法開発をめざす。このため、本年度はNMDA受容体の生理的活性化と促進性修飾に不可欠な役割を果たすグリシン調節部位とその内在性の選択的アゴニストであるD-セリン・グリシン、本受容体機能を抑制する亜鉛が結合する調節部位、PCPが結合する調節部位、グルタミン酸等の相互作用や行動学的意義等を中心に、ラットを用いた基礎的研究を行った。グリシン調節部位の選択的拮抗薬の行動ならびに統合失調症における異常が指摘されている脳内ドーパミン伝達の変化を解析し、PCPのようなNMDA受容体チャネルを遮断する薬物との比較を行った。また、in vivoダイアリシス法により、内側前頭葉皮質において、亜鉛とそのキレート剤を灌流し、亜鉛調節部位の機能状態の変動が、細胞外のD-セリン、グリシンおよびグルタミン酸の濃度に与える影響を調べた。さらに、グリシン調節部位への内在性シグナルの制御メカニズムを知る目的で、研究代表者らが、D-セリンの放出・取り込みを変化させ、D-セリン様の脳内分布を示すことを見出したdsm-1(PAPST-1)を、脳の一定の細胞で発現しなくなるコンディショナルノックアウトマウスの作製を継続した。
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