研究課題
本研究では、フェンサイクリジン(PCP)のほかNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が惹起する統合失調症様状態において、既存の抗精神病薬が効果を示す陽性症状とともに、難治性の陰性症状や認知機能障害と酷似した異常がみられる現象に着目し、NMDA受容体機能の促進により双方の症状を改善する新規治療法開発をめざす。本年度は、NMDA受容体の生理的活性化と促進性修飾に不可欠な役割を果たすグリシン調節部位とその内在性の選択的アゴニストであるD-セリン・グリシン、本受容体機能を抑制する亜鉛が結合する調節部位、PCPが結合する調節部位、グルタミン酸等の相互作用や行動学的意義等を中心とした基礎的研究や、これに必要な遺伝子改変動物の作製を継続した。これまでの研究で、NMDA受容体と統合失調症で亢進するドーパミン伝達の相互作用や、陽性症状のモデルであるmethamphetamine(MAP)がラットに引き起こす移所運動量の増加をNMDA受容体グリシン調節部位の選択的作動薬が抑制することを明らかにしてきた。そこで、この相互作用のメカニズムをさらに理解するため、MAP投与時の内側前頭葉皮質における細胞外D-セリン濃度の変化を調べた。予備的実験ではMAP皮下投与後に軽度の上昇が示唆されたが、内側前頭葉皮質局所内に10~1000μMを灌流しても、有意な変化は認められなかった。ドーパミンおよびセロトニン伝達に比較的強い拮抗作用をもつクロザピンも皮下投与による有意な影響を示さなかった。これらの所見から、主として陽性症状と関係する薬物は、内側前頭葉皮質内において細胞外D-セリンシグナル制御に強い影響を与えないことが示唆された。一方、亜鉛イオンが同部位の細胞外D-セリン濃度を用量依存的に低下させることが新たに分かった。
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