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アルツハイマー病において、脳内に病的に集積するタンパク質βアミロイド(Aβ)はアルツハイマー病の臨床症状が現れる以前の初期段階から沈着が起こるといわれており、脳内Aβに選択的に結合する分子イメージング用プローブの開発は、早期診断を実現できる可能性を持つものとなる。本研究では、我々が新たに開発した一連のフラボノイド化合物を、多くの患者に対応できる汎用性にすぐれたSPECT用製剤への展開を行うとともに、本年度は、同じくアミロイドを病因とするプリオン病に対する分子イメージング薬剤としての可能性の検討も行った。
アミロイド結合性プローブの合成
前年度に引き続きSPECT製剤としてフラボノイド及びスチリルクロモンの放射性ヨウ素標識体の合成を中心に、開発を進めた。また、フラボノイド以外の基本骨格としてアクリジン骨格に注目し、キナクリンを含む数種の化合物の合成とそのヨウ素標識を行った。その結果、Aβ凝集体への高い結合親和性と良好な脳移行性を示す数種のアクリジン誘導体を得ることができた。
異常型プリオンモデルペプチドによるインビトロ結合実験
昨年度、一連のフラボノイド及びスチリルクロモン誘導体を用いて行ったBSEプリオン感染モデルマウス脳切片の蛍光染色実験からは、AβとPrP^<Sc>の2種のアミロイドを区別できる化合物開発の可能性を期待させる結果が得られた。そこで、本年度は、自己凝集性を有するリコンビナントプリオンを用いて、アミロイドの特性を示す凝集体を作成し、インビトロ結合実験を進めた。その結果、フラボノイド及びスチリルクロモン誘導体間で結合親和性(Kd値)に差は認められなかったものの、スチリルクロモン誘導体はフラボノイド誘導体に比べて、Bmaxが大きいという結果が得られ、異常型プリオン凝集体の画像化を行う上で、有望な基本骨格となりうるものと判断した。
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