ヒト肝細胞増産と肝組織移植を目指した基礎的研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390365
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 三高 俊広 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50231618)
• 研究分担者: 谷水 直樹 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00333386) ; 大栄 秀和 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90452979) ; 市戸 義久 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80452978) ; 水口 徹 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30347174) ; 平田 公一 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50136959) ; 吉川 大和 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (20274227) ; 谷下 一夫 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (10101776)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 肝再生 / 肝幹・前駆細胞 / 細胞移植 / 増殖 / 分化 / 肝組織形成 / 肝発生 / 人工肝臓

研究概要

肝前駆細胞である小型肝細胞を増産する手法の開発とin vitroにおける肝組織化とその移植方法の確立を目的に研究を行った。小型肝細胞は成熟肝細胞とは異なりFollistatin/Activin系により増殖が制御されていることがわかった。幹細胞であるOval細胞は小型肝細胞を介して肝細胞に分化するが、十分に成熟化することはできず、移植しても長期間生着し続けることはできず細胞老化に陥る。その結果は、肝幹・前駆細胞は一時的に肝機能を補助する細胞としての働きをしていることを示唆する。また、小型肝細胞、星細胞、血管内皮細胞を用いた類洞再構築モデルを確立し、星細胞が血管構築と肝細胞分化を制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Spatio-temporal Control of Hepatic Stellate Cell-Endothelial Cell Interactions for Reconstruction of Liver Sinusoids in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Kasuya J, Sudo R, Mitaka T, Ikeda M, Tanishita K
  • 雑誌名: Tissue Engineer A 巻: 18 ページ: 1045-1056
  • DOI: doi:10.1089/ten.tea
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth ability and repopulation efficiency of transplanted hepatic stem, progenitor cells, and mature hepatocytes in retrorsine-treated rat livers (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe N, Kon J, Sasaki K, Nakamura Y, Ooe H, Tanimizu N, Mitaka T
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: 21 ページ: 11-22
  • DOI: doi:10.3727/096368911X580626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proliferation of rat small hepatocytes depends on follistatin expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Ooe H, Chen Q, Kon J, Sasaki K, Miyoshi H, Ichinohe N, Tanimizu N, Mitaka T
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 227 ページ: 2363-2370
  • DOI: doi:10.1002/jcp.22971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of hepatic progenitor cells from the galactosamine-treated rat liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe N, Kon J, Mitaka T
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 826 ページ: 49-58
  • DOI: doi:10.1007/978-1-61779-468-1_5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction of 3D stacked-up hepatocyte tissues by degradation of microporous poly(D, L-lactide-co-glycolide acids) membranes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kasuya J, Sudo R, Tamogami R, Masuda G, Mitaka T, Tanishita K
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 33(9) ページ: 2693-2700
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.12.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] An antibody to the lutheran glycoprotein(Lu) recognizing the LU4 blood type variant inhibits cell adhesion to laminin alpha5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(8) ページ: e23329
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0023329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic stellate cell-mediated 3D tri-culture model of hepatocytes and endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasuya J, Sudo R, Mitaka T, Ikeda M, Tanishita K
  • 雑誌名: Tissue Eng A 巻: 17 ページ: 361-370
  • DOI: doi:10.1089/ten.tea.2010.0033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver stem/progenitor cells : their characteristics and regulatory mechanisms. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Itoh T, Tanimizu N, Miyajima A
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 149(3) ページ: 231-239
  • DOI: doi:10.1093/jb/mvr001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 障害肝と肝細胞移植 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村幸雄、水口徹, 三高俊広, 平田公一
  • 雑誌名: Surgery Frontier 巻: 18 ページ: 288-291
• [雑誌論文] Drug Metabolism Reviews focusing on drug transporter interactions in the liver : Characterization of hepatic-organoid cultures (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitaka T, Ooe H
  • 雑誌名: Drug Metab Rev 巻: 42 ページ: 472-481
  • DOI: doi:10.3109/03602530903492020
  • 査読あり
• [雑誌論文] 消化器外科と再生医療-肝細胞移植研究の現状と将来展望- (2010)
  • 著者名/発表者名: 水口徹、三高俊広、平田公一、他
  • 雑誌名: 消化器外科 巻: 33巻3号 ページ: 373-380
• [雑誌論文] Impaired liver regeneration with humoral and genetic disturbances in urinary trypsin inhibitor-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Nobuoka T, Mizuguchi T, Mitaka T, Hirata K
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 29 ページ: 979-987
  • DOI: DOI:10.1111/j.1478-3231.2009.01990.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone is necessary for expression of constitutive androstane receptor in rat hepatocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Ooe H, Kon J, Oshima H, Mitaka T
  • 雑誌名: Drug Metabol Dispos 巻: 37 ページ: 1963-1969
  • DOI: doi:10.1124/dmd.108.022905
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thy1-positive cells have bipotential ability to differentiate into hepatocytes and biliary epithelial cells in galactosamine-induced rat liver regeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Kon J, Ichinohe N, Ooe H, Chen Q, Sasaki K, Mitaka T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 175(6) ページ: 2362-2371
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝臓における幹細胞 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、今純子、大栄秀和、三高俊広
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 59巻4号 ページ: 573-580
• [学会発表] Hepatic Progenitor Cell Transplantation for Improving Survival after Liver Resection of Rat Non-alcoholic Steatocirrhotic Liver Model (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, et al
  • 学会等名: 7^<th> Annual Academic Surgical Congress, Quick shot oral presentation
  • 発表場所: Las Vegas, NV, USA
  • 年月日: 20120214-16
• [学会発表] Differentiation potential of cholangiocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, et al
  • 学会等名: Liver Down Under : Liver development, diseases & regeneration
  • 発表場所: Perth, Australia
  • 年月日: 20111128-1202
• [学会発表] Restricted differentiation of hepatic stem/progenitor cells isolated from D-galactosamine-treated rat livers (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitaka T, et al
  • 学会等名: Liver Down Under : Liver development, diseases & regeneration
  • 発表場所: Perth, Australia
  • 年月日: 20111128-1202
• [学会発表] Role of laminin in bile duct morphogenesis. Epithelial plasticity and epithelial to mesenchymal transition (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, et al
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20110121-26
• [学会発表] 肝前駆細胞移植治療におけるレシピエントラット肝再生機序の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久, 他
  • 学会等名: 第18回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2011-06-24
• [学会発表] Intrahepatic distribution, preservation and transplantation of hepatocyte progenitor cells isolated from adult liver in human and rat (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirata K, et al
  • 学会等名: 18^<th> United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20101023-27
• [学会発表] ワークショップ16肝胆膵疾患と組織幹細胞/progenitor cell :病態解析と治療戦略「肝幹・前駆細胞の分化誘導因子の解析」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久, 他
  • 学会等名: JDDW2010
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] パネルディスカッション4肝臓の再生機構を考える:今後の肝再生医療への展望:「肝幹・前駆細胞の分化・再生能力」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三高俊広、他
  • 学会等名: JDDW2010
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] 特別講演「幹細胞と肝組織再構築」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三高俊広
  • 学会等名: 第22回代用臓器・再生医学研究会総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2010-01-23
• [学会発表] Thy1/CD44両陽性肝前駆細胞の分化機序の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、今純子、大栄秀和、中村幸雄、三高俊広
  • 学会等名: 第16回肝細胞研究会
  • 発表場所: 山形市
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] 特別講演「肝幹細胞と組織再構築:肝再生医療へ向けて (2009)
  • 著者名/発表者名: 三高俊広
  • 学会等名: 第35回日本急性肝不全研究会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-06-03
• [図書] 「各種肝病態における肝オーバル細胞・小型肝細胞の同定」再生医学叢書第5巻、第5章肝細胞の機能制御・分化誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、大栄秀和、谷水直樹、三高俊広
  • 出版者: 朝倉書店(印刷中)
• [備考]
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canpath/Tissue_Regeneration/Top_page.html