マスターサイトカインを標的とした細胞老化制御と革新的な大動脈瘤治癒療法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390367
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 准教授 (60322244)
• 研究分担者: 吉村 耕一 山口大学, 医学部, 講師 (00322248) ; 安川 秀雄 久留米大学, 医学部, 講師 (60289361)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / トランスレーショナルリサーチ / 外科

研究概要

大動脈瘤は原因不明の致死的疾患である。本研究では大動脈瘤分子病態の中心である慢性炎症と細胞老化に果たすIL-6系の役割を解明し、その機能を制御する画期的治療法開発を目指す。本研究は、IL-6が大動脈瘤におけるマスター・サイトカインであるとの仮説検証を通じて、慢性炎症および細胞老化制御による理想的な大動脈瘤の退縮・治癒療法の開発を目的とする。
目的1)ヒト大動脈瘤組織におけるIL-6系の機能解明
目的2)大動脈瘤病態モデルにおけるIL-6系の機能解明
目的3)血管平滑筋およびマクロファージにおけるIL-6系の機能解明
平成21年度には、以下の検討を実施した。
JAK阻害薬の存在下または非存在下でヒト大動脈瘤培養組織にIL-6を添加し、発現分子の変化から炎症、細胞老化、ECM代謝に及ぼす影響を検討した。
マウス大動脈周囲にCaCl_2を塗布することで慢性炎症を惹起し、大動脈瘤を形成する動物モデル系を確立した。このモデルを用いて、IL-6系の活性と老化、炎症、ECM代謝関連分子の時間・空間的相関を検討した。炎症刺激が加えられた後、IL-6系シグナル(STAT3リン酸化)は急性期と慢性期に2峰性の活性化を示し、おのおのの時期で異なる役割を果たしている可能性が示唆された。これを検討するために、SOCS3遺伝子座にloxPを組み込んだマウスと、組織特異的Creリコンビナーゼ発現マウスとの交配による、組織特異的SOCS3ノックアウトマウスの作成を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Lysyl oxidase resolves inflammation by reducing monocyte chemoattractantprotein-1 in abdominal aortic aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: Onoda M, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Morikage N, et al.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 208 ページ: 366-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoH plays critical roles in Fc epsilon RI-dependent signal transduction in mast cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Oda H, Fujimoto M, Patrick MS, Aoki H, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 957-962
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集「大動脈瘤の分子細胞生物学」(企画担当) (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹
  • 雑誌名: 血管医学 10 ページ: 7-71
• [雑誌論文] 臨床と基礎の接点 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉村耕一, 青木浩樹, 小櫃由樹生, 重松宏, 松崎益徳
  • 雑誌名: 血管医学 10 ページ: 13-19
• [学会発表] シンポジウム「大動脈疾患治療 UP to DATE」Molecular Network of Abdominal Aortic Aneurysm (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 吉村耕一, 木村泰三, 今中-吉田恭子, 青沼和隆, 廣江道昭, 重松宏, 松崎益徳, 今泉勉
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-20100307
• [学会発表] Tenascin-C Protects Aortic Tissue From Multiple Insults Against The Development of Aortic Aneurysm (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Imanaka-Yoshida K, Hiroe M, Imaizumi T, Aonuma K and Matsuzaki M
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-07
• [学会発表] A Novel Hybrid Device for Personalized and Minimally Invasive Treatment of Aortic Aneurysms (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Matsuzaki M, Hamano K
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-07
• [学会発表] ワークショップ「慢性炎症:生活習慣病・癌に共通する基盤病態」炎症のタイムカプセル:大動脈瘤をモデル疾患とした慢性炎症の病態解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 吉村耕一, 木村泰三, 宮本貴宣, 今中-吉田恭子, 吉田利通, 浜本義彦, 青沼和隆, 廣江道昭, 重松宏, 松崎益徳, 今泉勉
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091209-12
• [学会発表] Tenascin C Protects Aortic Tissue From Multiple Insults Against The Development of Aortic Aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Aonuma K, Hiroe M, Imaizumi T and Matsuzaki M
  • 学会等名: American Society for Cell Biology Annual Meeting 2009
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20091205-09
• [学会発表] Tenascin-C Has A Protective Role during The Development of Aortic Aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Hamano K, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Hiroe M, Aonuma K and Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2009
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20091114-18
• [学会発表] Critical role of JNK2 for development of abdominal aortic aneurysm in a murine model (2009)
  • 著者名/発表者名: Koichi Yoshimura, Hiroki Aoki, Akira Furutani, Masunori Matsuzaki and Kimikazu Hamano
  • 学会等名: Asian Society for Vascular Surgery Annual Congress 2009
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20091014-17
• [学会発表] Symposium "Recent advances in pathobiology and treatment of aortic aneurysms" Molecular Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Aoki, K. Yoshimura, H. Shigematsu, T. Imaizumi, M. Matsuzaki
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090717-18
• [図書] 大動脈瘤研究の現状と課題.『循環器疾患のサイエンス』 (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 吉村耕一
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: 南山堂
• [備考]
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/kucri/index.html