マスターサイトカインを標的とした細胞老化制御と革新的な大動脈瘤治癒療法の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390367
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
• 研究分担者: 吉村 耕一 山口大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00322248) ; 安川 秀雄 久留米大学, 医学部, 准教授 (60289361)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 循環器・高血圧 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / トランスレーショナルリサーチ

研究概要

腹部大動脈瘤は高齢者に多い原因不明の疾患である。治療法は外科的手法に限定され、内科的治療法は存在しない。申請者らは、大動脈瘤の分子病態を制御するマスターサイトカインの候補としてIL-6に着目した。ヒト大動脈瘤組織で網羅的にサイトカイン発現を定量したところ、IL-6は最も上位の発現量を示しており、VEGF、MCP-3を含む特定のサイトカイン発現を制御していた。これらのサイトカインは正常大動脈から瘤への移行部に発現が高く、炎症や組織破壊に関わる可能性が示唆された。マウス大動脈瘤モデルでも瘤拡大時期に一致してIL-6発現が高くなり、瘤形成に対して促進的に作用することが明らかになった。瘤病態に重要な役割を果たすマクロファージにおけるIL-6の機能を検討したところ、予想外にも瘤形成には重要な役割を果たしておらず、むしろ大動脈解離の発症メカニズムに関わることが明らかになった。今後は、IL-6の瘤形成促進作用が、いかなる細胞種によって示されるのか、また、これまで全く不明だった大動脈解離の分子病態において、マクロファージのIL-6シグナルがどのような役割を果たすかを解明する。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of EP4 Signaling Attenuates Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, U., Aoki, H., et al
  • 雑誌名: PLoS ONE
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-derived Angiopoietin-like Protein 2 Accelerates Development of Abdominal (2012)
  • 著者名/発表者名: Tazume, H., Aoki, H., et al
  • 雑誌名: Aortic Aneurysm Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiomyocyte-specific transgenic expression of lysyl oxidase-like protein-1 induces cardiac hypertrophy in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmura, H. Aoki, H., et al
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of eNOS phosphorylation mediates endothelial dysfunction in renal failure : new effect of asymmetric dimethylarginine (2012)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto, H., Yasukawa, H., Aoki, H., et al
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 81 ページ: 762-768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innocent bystander? Intraluminal thrombus in abdominal aortic aneurysm (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, K., Ikeda, Y. & Aoki, H
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 218 ページ: 285-286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of EP4 on bone marrow-derived cells enhances inflammation and angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tang, E. H., Aoki, H., et al
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 261-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor promotes an anti-inflammatory cytokine profile in human abdominal aortic aneurysm tissue (2011)
  • 著者名/発表者名: Shintani, Y., Aoki, H., et al
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 216 ページ: 307-312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenascin-C is expressed in abdominal aortic aneurysm tissue with an active degradation process (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura, T., Aoki, H., Yoshimura, K., et al
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 61 ページ: 559-564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of vascular endothelial growth factor-A in development of abdominal aortic aneurysm (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, H., Aoki, H., Yoshimura, K., et al
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 91 ページ: 358-367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol prevents the development of abdominal aortic aneurysm through attenuation of inflammation, oxidative stress, and neovascularization (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, H., Aoki, H., Yoshimura, K., et al
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 217 ページ: 350-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-Specific Roles of Protein Phosphatase 1 Catalytic Subunits in Sarcoplasmic Reticulum-Mediated Ca2+Cycling (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoyama, H., Aoki, H., Yoshimura, K., et al
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 89 ページ: 79-88
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of hypoxia inducible factor-erythropoietin pathway may prevent acute myocardial injury during remote ischemic preconditioning (2011)
  • 著者名/発表者名: Oba T, Yasukawa H, Aoki H, et al
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Settions 2011
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Inhibition of camkii-and erk-mediated enos phosphorylation impairs endothelial function in renal failure mice : New effect of asymmetric dimethylarginine (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto H, Aoki H, et al
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Settions 2011
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Development of a Novel Hybrid Device with Rechargeable Drug-Eluting Capability for Minimally Invasive Treatment of Aortic Aneurysms (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Aoki H, et al
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Settions 2011
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] JAK/STAT pathway is highly active and regulates a subset of chemokines in human abdominal aortic aneurysm (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Aoki H, et al
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110803-04
• [学会発表] Tenascin-C Is a Molecular Shock-Absorber That Protects Aorta from Dissection (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Aoki, T. Kimura, K. Yoshimura, K. Imanaka-Yoshida, T. Yoshida, K. Aonuma, M. Hiroe, T. Imaizumi, M. Matsuzaki
  • 学会等名: American Society for Cell Biology Annual Meeting 2010
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 20101211-15
• [学会発表] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly in the Ductus Arteriosus (2010)
  • 著者名/発表者名: Utako Yokoyama, Aki Shioda, Yuko Kato, Toshihide Asou, Hiroki Aoki, Tomoyuki Nakamura, Susumu Minamisawa, and Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2010
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 20101113-17
• [学会発表] JAK/STAT系による大動脈瘤のサイトカインネットワーク制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野聡子、青木浩樹、西原通秀、今泉勉
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-17
• [学会発表] ヒト大動脈瘤組織におけるマトリクス・メタロプロテアーゼ系の発現パターン解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西原通秀、青木浩樹、大野聡子、今泉勉
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-17
• [学会発表] Tenascin-C Protects Aortic Tissue from The Development of Aortic Dissection, Cell Symposia (2010)
  • 著者名/発表者名: Taizo Kimura, Koichi Yoshimura, Hiroki Aoki, Kyoko Imanaka-Yoshida, Toshimichi Yoshida, Kazutaka Aonuma Michiaki Hiroe, Tsutomu Imaizumi, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: Cell Inflammation and Disease Symposium
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
  • 年月日: 20100926-28
• [学会発表] Tenascin-C Protects Aortic Tissue From Multiple Insults Against The Development of Aortic Aneurysm (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Imanaka-Yoshida K, Hiroe M, Imaizumi T, Aonuma K and Matsuzaki M
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-07
• [学会発表] A Novel Hybrid Device for Personalized and Minimally Invasive Treatment of Aortic Aneurysms (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Matsuzaki M, Hamano K
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-07
• [学会発表] シンポジウム「大動脈疾患治療UP to DATE」Molecular Network of Abdominal Aortic Aneurysm (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yoshimura K, Kimura T, Imanaka-Yoshida K, Aonuma K, Hiroe M, Shigematsu H, Matsuzaki M and Imaizumi T
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-07
• [学会発表] Molecular network for the homeostasis of aortic tissue (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Aoki, Taizo Kimura, Koichi Yoshimura, Kyoko Imanaka-Yoshida, Toshimichi Yoshida, Kazutaka Aonuma, Michiaki Hiroe, Tsutomu Imaizumi, Masunor Matsuzaki
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-03
• [学会発表] ワークショップ「慢性炎症:生活習慣病・癌に共通する基盤病態」炎症のタイムカプセル:大動脈瘤をモデル疾患とした慢性炎症の病態解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 吉村耕一, 木村泰三, 宮本貴宣, 今中-吉田恭子, 吉田利通, 浜本義彦, 青沼和隆, 廣江道昭, 重松宏, 松崎益徳, 今泉勉
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091209-12
• [学会発表] Tenascin C Protects Aortic Tissue From Multiple Insults Against The Development of Aortic Aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Aonuma K, Hiroe M, Imaizumi T and Matsuzaki M
  • 学会等名: American Society for Cell Biology Annual Meeting 2009
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20091205-09
• [学会発表] Tenascin-C Has A Protective Role during The Development of Aortic Aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Hamano K, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Hiroe M, Aonuma K and Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2009
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20091114-18
• [学会発表] Critical role of JNK2 for development of abdominal aortic aneurysm in a murine model (2009)
  • 著者名/発表者名: Koichi Yoshimura, Hiroki Aoki, Akira Furutani, Masunori Matsuzaki and Kimikazu Hamano
  • 学会等名: Asian Society for Vascular Surgery Annual Congress 2009
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20091014-17
• [学会発表] Symposium "Recent advances in pathobiology and treatment of aortic aneurysms" Molecular Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Aoki, K. Yoshimura, H. Shigematsu, T. Imaizumi, M. Matsuzaki
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090717-18
• [学会発表] A Novel Hybrid Device with Rechargeable Drug-Eluting Capability for Personalized and Minimally Invasive Treatment of Aortic Aneurysms, Technology Showcase of Hiroshima University and Western Japan's Innovative Academia
  • 著者名/発表者名: Koichi Yoshimura and Hiroki Aoki
  • 学会等名: JETRO East
  • 発表場所: New York City, NY, USA
  • 年月日: 00000606-10
• [図書] モデル動物利用マニュアル「循環器疾患」(編北徹et al.) (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉村耕一, 青木浩樹
  • 総ページ数: 149-160
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [産業財産権] 動脈瘤予防および/または治療剤 (2011)
  • 発明者名: 吉村耕一、青木浩樹、松崎益徳
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権番号: 特許、特許第4686704号
  • 取得年月日: 2011-02-25