進行肝癌に対する肝特異的分子生物学的特性を応用した新規治療法の展開と応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390378
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10294050)
• 研究分担者: 竹政 伊知朗 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50379252) ; 丸橋 繁 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20362725) ; 小林 省吾 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30452436)
• キーワード: 肝細胞癌 / 進行癌 / インターフェロン / 化学療法 / 抗腫瘍効果 / apoptosis / 5FU

研究概要

進行肝細胞癌に対するIFN併用化学療法の作用機序について検討した。
特に本年度は、本療法の抗腫瘍効果の機序の中で、治療効果予測因子と抗血管新生作用関連、に焦点を絞り、in-vivo、in-vitroの両面より検討した。
治療効果予測因子については、肝癌細胞株PLC/PRF/5にIFN-αを持続的に曝露してIFN-α耐性株を作成し,樹立した耐性株と親株の網羅的遺伝子発現解析を行った。樹立した耐性株では,親株と比較してIFN-αに対する耐性が増強し、耐性株と親株の網羅的遺伝子発現解析の結果より,耐性株において発現が有意に低下している遺伝子としてInsulin-like growth factor binding-protein 7 (IGFBP7)を同定した。さらに、親株にIGFBP7 shRNAを導入するとIFN-αに対する薬剤耐性の増強を認め、耐性株にIGFBP7を強制発現させると、IFN-αに対する薬剤耐性の減弱を認めた。このことより、IFN-α/5-FU併用化学療法の耐性にはIGFBP7が関与している可能性が高く、IGFBP7は治療効果予測マーカーになり得ると考えられた。
また、抗血管新生作用関連では、nude mouseヒト腫瘍移植モデルやマウス同種腫瘍移植モデルを使用し、腫瘍内における血管新生因子(TSP、Ang、VEGF、Tie2など)のmRNAレベル(定量的RT-PCR法)及び蛋白レベルでの発現量の評価(免疫組織染色、ELISA法)を施行した結果、IFNおよび5FUは、各種血管新生関連因子(TSP、Ang、VEGF、Tie2など)の発現調節を介して、肝癌細胞に対して増殖調節能を有することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment of advanced hepatocellular carcinoma : intraarterial infusion chemotherapy combined with interferon (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagano H
  • 雑誌名: Oncology 巻: 78(suppl1) ページ: 142-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of preceding interferon therapy on outcome after surgery for hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Nagano H, Eguchi H, Kobayashi S, Marubashi S, Wada H, Tanemura M, Umeshita K, Hiramatsu H, Takehara T, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: J of Surg Oncol 巻: 102 ページ: 308-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein 7 Alters the Sensitivity to Interferon-Based Anticancer Therapy in Hepatocellular Carcinoma Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Eguchi H, Wada H, Noda H, Murakami M, Kobayashi S, Marubashi S, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: B J Cancer 巻: 102(10) ページ: 1483-1490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma : hepatocyte-selective enhancement at gadoxetic acid-enhanced MRImaging-correlation with expression of sinusoidal and canalicular transporters and bile accumulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuboyama T, Onishi H, Kim T, Akita H, Hori M, Tatsumi M, Nakamoto A, Nagano H, Matsuura N, Wakasa K, Tomoda K
  • 雑誌名: Radiology 巻: 255(3) ページ: 824-833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolated Metastasis to the Gall Bladder from Hepatocellular Carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi S, Takeda Y, Tanemura M, Wada H, Umeshita K, , Wakasa K, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 40(8) ページ: 793-798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fresh frozen plasma transfusion does not affect outcomes following hepatic resection for hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y., et al.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 16(44) ページ: 5603-5610
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-21 induces resistance to the anti-tumor effect of interferon-α/5-fluorouracil in hepatocellular carcinoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y., et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 103(10) ページ: 1617-1626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinase inhibitor PTK/ZK enhances the anti-tumor effects of interferon-α/5-fluorouracil therapy for hepatocellular carcinoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 18(2) ページ: 589-596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of preoperative transcatheter arterial chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma : Implication of circulating cancer cells by detection of alpha-fetoprotein mRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M., et al.
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine ページ: 485-491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploration of Potential Genomic Portraits Associated with Intrahepatic Recurrence in Human Hepatocellular Carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kittaka N,., et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 17(12) ページ: 3145-3154
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD13 is a therapeutic target in human liver cancer stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi N., et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120(9) ページ: 3326-3339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognosis of hepatocellular carcinoma with biliary tumor thrombi following liver surgery (2010)
  • 著者名/発表者名: Noda T., et al.
  • 雑誌名: Surgery 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Intraarterial Influsion Chemotherapy Combined with Interferon (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagano H
  • 学会等名: Intraarterial Influsion Chemotherapy Combined with Interferon
  • 発表場所: Seoul(韓国)(招待講演)
  • 年月日: 20100703-20100704
• [学会発表] 肝細胞癌術後再発への治療戦略-長期予後を目指して- (2010)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭
  • 学会等名: 第22回 日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20100526-20100528