進行肝癌に対する肝特異的分子生物学的特性を応用した新規治療法の展開と応用

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390378
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系・研究科, 准教授 (10294050)
• 研究分担者: 丸橋 繁 大阪大学, 医学系・研究科, 助教 (20362725) ; 小林 省吾 大阪大学, 医学系・研究科, 助教 (30452436) ; 竹政 伊知朗 大阪大学, 医学系・研究科, 助教 (50379252)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 肝細胞癌 / 難治性進行癌 / 門脈内腫瘍栓 / インターフェロン / 化学療法 / インターフェロン受容体 / 血管新生 / トランスクリプトーム解析

研究概要

IFN併用化学療法の作用機序について検討した。
(1)【IFNレセプターからのシグナル伝達を介した抗腫瘍効果の機序】
IFNレセプターからの各種シグナル伝達と抗腫瘍効果の関係について、(1) death ligand(Fas-FasL)を介した腫瘍細胞破壊機構、(2) apoptosis関連蛋白(Bcl-2, Bcl-xL, Bax等)、及び実行蛋白(caspase群)とその関係を明らかにした。
【免疫賦活作用からのapoptosisの誘導】
免疫賦活作用増強については、IFN併用化学療法下での、CTLの誘導と肝細胞癌細胞株のapoptosisの関連が明らかになった。
(2)【抗血管新生作用関連】
IFNの抗血管新生効果に関しては、腫瘍内における血管新生関連因子のmRNAレベル及び蛋白レベルでの評価において、Ang-2の発現と抗腫瘍効果の関与を明らかにした。
(3)難治性進行肝細胞癌症例に対するIFN併用化学療法の効果の検討
【効果予測式の作成と臨床応用】
効果予測を前提として、不応答性肝癌細胞株を作成し、これらを用いて網羅的遺伝子解析(cDNAmicroarray)を施行し、効果予測ために有用性を認める遺伝子としてepi-CAMさらには、Insulin-like growth factor binding-protein7(IGFBP7)を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Increases in p53 expression induce CTGF synthesis by mouse and human hepatocytes and result in liver fibrosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T, Hikita H, Shimizu S, Shigekawa M, Tsunematsu H, Li W, Miyagi T, Hosui A, Tatsumi T, Ishida H, Kanto T, Hiramatsu N, Kubota S, Takigawa M, Tomimaru Y, Tomokuni A, Nagano H, Doki Y, Mori M, Hayashi N
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121(8) ページ: 3343-3356
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-146a suppresses the sensitivity to interferon-<alpha> in hepatocellular carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomokuni, A, Eguchi H ; Tomimaru Y, Wada H, Kawamoto K, Kobayashi S, Marubashi S, Tanemura M, Nagano H, Mori M, Doki Y
  • 雑誌名: BBRC 2011 巻: 414(4) ページ: 675-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advantage of autologous blood transfusion in surgery for hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Eguchi H, Marubashi S, Wada H, Kobayashi S, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 17(32) ページ: 3709-3715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of alpha-fetoprotein mRNA in peripheral blood in liver resection for hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Marubashi S, Nagano H, Wada H, Kobayashi S, Eguchi H, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 18(8) ページ: 2200-2209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of combined subcutaneous interferon-τand intra-arterial 5-fluorouracil treatment for advanced hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Tanemura M, Tomimaru Y, Osuga K, Umeshita K, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Oncology 2011 巻: 80(1-2) ページ: 63-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognosis of hepatocellular carcinoma with biliary tumor thrombi following liver surgery (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda T, Nagano H, Tomimaru Y, Murakami M, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Kim T, Wakasa K, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Surgery 巻: 149(3) ページ: 371-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinase inhibitor PTK/ ZK enhances the anti-tumor effects of interferon-α/ 5-fluorouracil therapy for hepatocellular carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Kobayashi S, Marubashi S, Tomimaru Y, Noda T, Wada H, Eguchi S, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 18(2) ページ: 589-596
  • 査読あり
• [雑誌論文] 進行肝癌に対する集学的治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、和田浩志、丸橋繁、川本弘一、小林省吾、江口英利、種村匡弘、土岐祐一郎、森正樹
  • 雑誌名: 外科治療 巻: 105(5) ページ: 461-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-21 induces resistance to the anti-tumor effect of interferon-α/ 5-fluorouracil in hepatocellular carcinoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Eguchi H, Nagano H, Wada H, Tomokuni A, Kobayashi S, Marubashi S, Tanemura M, Takeda Y, Umeshita K, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 103(10) ページ: 1617-1626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance images of hepatocellular carcinoma : correlation with histological grading and portal blood flow (2010)
  • 著者名/発表者名: Kogita S, Imai Y, Okada M, Kim T, Onishi H, Takamura M, Fukuda K, Igura T, Sawai Y, Morimoto O, Hori M, Nagano H, Wakasa K, Hayashi N, Murakami T
  • 雑誌名: Eur Radiol 巻: 20(10) ページ: 2405-2413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploration of Potential Genomic Portraits Associated with Intrahepatic Recurrence in Human Hepatocellular Carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Kittaka N, , Seno S, Takeda Y, Kobayashi S, Marubashi S, Dono K, Umeshita K, Nagano H, Matsuda H, Monden M, Mori M, Doki Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 17(12) ページ: 3145-3154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of advanced hepatocellular carcinoma : intraarterial infusion chemotherapy combined with interferon (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagano H
  • 雑誌名: Oncology 巻: 78(suppl1) ページ: 142-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of preceding interferon therapy on outcome after surgery for hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Nagano H, Eguchi H, Kobayashi S, Marubashi S, Wada H, Tanemura M, Umeshita K, Hiramatsu H, Takehara T, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: J of Surg Oncol 巻: 102 ページ: 308-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein 7 Alters the Sensitivity to Interferon-Based Anticancer Therapy in Hepatocellular Carcinoma Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Eguchi H, Wada H, Noda H, Murakami M, Kobayashi S, Marubashi S, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: B J Cancer 巻: 102(10) ページ: 1483-1490
  • 査読あり
• [雑誌論文] The let-7 family of microRNAs inhibits Bcl-xL expression and potentiates sorafenib-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Takehara T, Hikita H, Kodama T, Miyagi T, Hosui A, Tatsumi T, Ishida H, Noda T, Nagano H, Doki Y, Mori M, Hayashi N
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 52(5) ページ: 698-704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma : hepatocyte-selective enhancement at gadoxetic acid-enhanced MRImaging-correlation with expression of sinusoidal and canalicular transporters and bile accumulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuboyama T, Onishi H, Kim T, Akita H, Hori M, Tatsumi M, Nakamoto A, Nagano H, Matsuura N, Wakasa K, Tomoda K
  • 雑誌名: Radiology 巻: 255(3) ページ: 824-833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolated Metastasis to the Gall Bladder from Hepatocellular Carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi S, Takeda Y, Tanemura M, Wada H, Umeshita K, , Wakasa K, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 40(8) ページ: 793-798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of preoperative transcatheter arterial chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma : Implication of circulating cancer cells by detection of alpha-fetoprotein mRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Nagano H, Kobayashi S, Nakamura M, Marubashi S, Eguchi H, Takeda Y, Tanemura M, Sugita Y, Umeshita K, Monden M, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 1 ページ: 485-491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular prediction of early recurrence after resection of hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka S, Takemasa I, Nagano H, Kittaka N, Noda T, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Matsubara K, Matsubara N, Monden M
  • 雑誌名: EJ Cancer 巻: 45(5) ページ: 881-889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Wnt/ beta-catenin signalling pathway induces chemoresistance to interferon-alpha/ 5-fluorouracil combination therapy for hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Noda T, Nagano H, Takemasa I, Yoshioka S, Murakami M, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Matsuura N, Matsubara K, Doki Y, Mori M, Monden M
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 100(10) ページ: 1647-1658
  • 査読あり
• [雑誌論文] A safe protocol of intermittent hilar vascular clamping for hepatic resection in cirrhosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Miyamoto A, Kishimoto S, Takeda Y, Marubashi S, Kobayashi S, Tomimaru Y, Noda T, Umeshita K, Dono K, SakonM, Monden M
  • 雑誌名: Hepatogastroenterol 巻: 88(9) ページ: 1123-1130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of interferon-alpha and 5-fluorouracil inhibits endothelial cell growth through regulation of angiogenic factors released by tumor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Nagano H, Yamamoto H, Noda T, Murakami M, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y and Mori M
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 9 ページ: 361-372
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌幹細胞と薬剤耐性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、石井秀始、土岐祐一郎、森正樹
  • 雑誌名: Cancer Frontier 巻: 11 ページ: 100-105
  • 査読あり
• [学会発表] 肝癌に対する外科治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会
  • 発表場所: (東京)[シンポジウム]
  • 年月日: 2011-04-08
• [学会発表] 肝細胞癌術後再発への治療戦略-長期予後を目指して- (2010)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、丸橋繁、小林省吾、和田浩志、江口英利、武田裕、種村匡弘、梅下浩司、門田守人、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第65回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: (下関)[シンポジウム]
  • 年月日: 2010-07-14
• [学会発表] 脈管侵襲陽性・進行肝細胞癌に対する集学的治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、丸橋繁、武田裕、小林省吾、種村匡弘、堂野恵三、梅下浩司、門田守人、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第64回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: (大阪)[シンポジウム]
  • 年月日: 2009-07-16
• [学会発表] 肝細胞癌に対する成人間生体肝移植における再発予測に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、丸橋繁、小林省吾、江口英利、武田裕、種村匡弘、梅下浩司、門田守人、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第27回日本肝移植研究会
  • 発表場所: (三島)[シンポジウム]
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] 肝細胞癌切除後10年無再発症例の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、丸橋繁、野田剛広、小林省吾、江口英利、武田裕、種村匡弘、梅下浩司、若狭研一、門田守人、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第45回日本肝癌研究会
  • 発表場所: (福岡)[シンポジウム]
  • 年月日: 2009-07-03
• [学会発表] 血行再建を伴う進行肝細胞癌に対する肝切除 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、丸橋繁、武田裕、小林省吾、種村匡弘、北川透、梅下浩司、堂野恵三、門田守人、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第21回日本肝胆膵外科学会
  • 発表場所: (名古屋)[ビデオシンポジウム]
  • 年月日: 2009-06-10
• [学会発表] 肝癌外科治療後の再発予測・予防における臨床・基礎両面からの個別化医療への可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、丸橋繁、竹政伊知朗、小林省吾、武田裕、種村匡弘、北川透、堂野恵三、土岐祐一郎、森正樹、門田守人
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: (神戸)[ワークショップ]
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] Treatment of Advanced HCC with macrovascular invasion and no extrahepatic spread : Beneficial effect of combination therapy of IFN/ 5-FU for advanced HCC with PVTT (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: (神戸)[シンポジウム]
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 門脈内腫瘍栓をともなう進行肝細胞癌におけるIFN併用化学療法の位置づけ (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、門田守人、森正樹
  • 学会等名: 第95回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: (札幌)[シンポジウム]
  • 年月日: 2009-05-07
• [図書] 消化器疾患診療の課題と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭、森正樹
  • 総ページ数: 27-29
  • 出版者: 先端医療技術研究所、東京