研究課題
従来の検討により、PI3K、mTORの阻害薬は単独でもある程度幹細胞抑制効果を示すものの、両者の併用がより効果的であることを確認している。さらにPI3K、mTORの同時阻害がグリオーマ幹細胞の造腫瘍能に与える影響をPI3K、mTORのdual inhibitorであるNVP-BEZ235を用いて検討したところ、NVP-BEZ235は予想通りグリオーマ幹細胞に分化を誘導したが、この分化細胞を薬剤のwash out後にヌードマウス皮下ないし頭蓋内に移植したところ、皮下では腫瘍増大の抑制が、頭蓋内では腫瘍増大の抑制ならびに生存期間の延長が観察された。これらの結果はPI3KとmTORの同時阻害によりグリオーマ幹細胞の幹細胞形質ならびに造腫瘍能を効果的に抑制できることを示しており、PI3K、mTORのdual inhibitorがグリオーマ幹細胞を標的とした治療戦略上有用である可能性を示唆するものである。その一方、PI3K、mTORのdual inhibitorをもってしても造腫瘍能の抑制は部分的であることから、グリオーマ幹細胞の維持にはPI3K/mTOR以外の細胞内シグナル伝達が関与している可能性が示唆された。そこでPI3K/mTOR経路とならんでグリオーマで異常活性化が知られているMAPK経路の関与について検討を行ったところ、MEK阻害剤によりグリオーマ幹細胞の分化が誘導されること、MEK阻害剤により前処理されたグリオーマ幹細胞をヌードマウス脳内に移植するとコントロール細胞を移植した場合に比べてマウスの生存期間が延長することなどが明らかになった。これらの結果はMAPK経路もまたグリオーマ幹細胞の維持に関与している可能性を示唆している。そこでさらにPI3K、MAPK両経路の下流で機能する分子を探索した結果、転写因子FoxO3aの関与が明らかになった。
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