研究課題
四肢及び体幹の骨格は内軟骨性骨化の過程を経て形成される。即ち、未分化間葉系細胞は凝集し、凝集間葉系細胞は軟骨細胞へと分化する。軟骨細胞は増殖しながら軟骨細胞外マトリックスを構築して、軟骨原基を作る。軟骨原基の中心部では、軟骨細胞の増殖が止まり、肥大化が始まる。肥大軟骨細胞はやがてアポトーシスに陥り、骨組織に置換されて、骨格が形成される。この過程は正常な骨格の形成に必須の過程である。我々はSalt-inducible kinase 3 (SIK3)ノックアウトマウスでは、軟骨細胞の肥大化のステップが障害されていることを発見した。SIK3ノックアウトマウスは軟骨が増大し、骨格の内部は軟骨で充填されていた。生後のSIK3ノックアウトマウスの関節軟骨は著しく肥厚していた。免疫組織学的解析では、SIK3ノックアウトマウスでは、増殖軟骨細胞のマーカーであるII型コラーゲンの発現が続き、肥大軟骨細胞のマーカーであるX型コラーゲンの発現が抑制されていた。SIK3の発現は増殖軟骨細胞で低く、前肥大軟骨細胞と肥大軟骨細胞で高かった。野生型コントロールマウスの軟骨細胞ではHDAC4は核外に局在していたが、SIK3ノックアウトマウスの軟骨細胞では、HDAC4が核内に存在していた。細胞生物学、生化学的解析により、SIK3は細胞質に存在し、HDAC4と結合して、HDACの核外移行を促進することが判明した。軟骨細胞の肥大化は、転写因子MEF2Cによって促進される。軟骨細胞はSIK3を発現し、HDAC4を核外移行させて、MEF2CをHDAC4による抑制から解放することによって、肥大化すると考えた。これらの結果から、SIK3が軟骨細胞を増殖から肥大化分化へスイッチする、キー分子であると考えた。
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