研究課題
基盤研究(B)
Sox9は軟骨形成に必須であることが知られているが、軟骨ができた後の軟骨細胞におけるSox9の機能はわかっていなかった。軟骨細胞に分化し後に軟骨細胞特異的にSOX9を欠失するコンディショナルノックアウトマウスを作製して解析した。SOX9は細胞の生存に必須であることが判明した。その作用機序は、SOX9がPik3a-Akt経路を活性化することで細胞の生存を支えていることが判明した。また、Salt-inducible kinase 3 (SIK3)ノックアウトマウスでは、軟骨細胞の肥大化のステップが障害されていることを発見した。免疫組織学的解析では、SIK3ノックアウトマウスでは、増殖軟骨細胞のマーカーであるII型コラーゲンの発現が続き、肥大軟骨細胞のマーカーであるX型コラーゲンの発現が抑制されていた。細胞生物学、生化学的解析により、SIK3は細胞質に存在し、HDAC4と結合して、HDACの核外移行を促進することが判明した。軟骨細胞の肥大化は、転写因子MEF2Cによって促進される。軟骨細胞はSIK3を発現し、HDAC4を核外移行させて、MEF2CをHDAC4による抑制から解放することによって、肥大化すると考えた。これらの結果から、SIK3が軟骨細胞を増殖から肥大化分化へスイッチする、キー分子であると考えた
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