筋組織の異所性骨化に基づく運動器の形成と再生機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390423
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 片桐 岳信 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80245802)
• 研究分担者: 福田 亨 慶應大学, 医学部, 助教 (20301492) ; 大手 聡 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (00547979) ; 笹沼 寛樹 埼玉医科大学, 医学部, 研究員 (30571707) ; 米山 克美 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (20571574) ; 進 正史 埼玉医科大学, 医学部, 研究員 (70549261) ; 自見 英治郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598)
• 連携研究者: 穐田 真澄 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60105905)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 再生 / 蛋白質 / 筋芽細胞 / 細胞・組織 / 骨形成 / 骨芽細胞

研究概要

筋芽細胞C2C12を用いて、Bone morphogenetic protein(BMP)の細胞内情報伝達系と、その調節因子を解析した。その結果、転写因子Smadを介した経路が骨芽細胞分化の誘導や筋分化の抑制に重要であり、この抑制経路として転写因子Zranb2や膜上の補助受容体DRAGONを同定した。筋組織で骨化が進行する進行性骨化性線維異形成症は、BMP受容体のALK2の細胞内領域にアミノ酸置換を伴う遺伝的な変異が生じ、Smad経路が構成的に活性化されることが原因と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Recent topics in fibrodysplasia ossificans progressiva (2012)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and functional analysis of Zranb2 as a novel Smad-binding protein that suppresses BMP signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohte S, Kokabu S, Iemura S, Sasanuma H, Yoneyama K, Shin M, Suzuki S, Fukuda T, Nakamura Y, Jimi E, Natsume T, and Katagiri T
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 113 ページ: 808-814
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation of ALK2, L196P, found in the most benign case of fibrodysplasia ossificans progressiva activates BMP-specific intracellular signaling equivalent to a typical mutation, R206H (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohte S, Shin M, Sasanuma H, Yoneyama K, Akita M, Ikebuchi K, Jimi E, Maruki Y, Matsuoka M, Nanba A, Tomoda H, Okazaki Y, Ohtake A, Oda H, Owan I, Yoda T, Furuya H, Kamizono J, Kitoh H, Nakashima Y, Susami T, Haga N, Komori T and Katagiri T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 407 ページ: 213-218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of BMP-Smad axis-induced osteoblastic differentiation by small C-terminal domain phosphatase 1, a Smad phosphatase (2011)
  • 著者名/発表者名: Kokabu S, Ohte S, Sasanuma H, Shin M, Yoneyama K, Murata E, Kanomata K, Nojima J, Ono Y, Yoda T, Fukuda T, and Katagiri T
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: 25 ページ: 474-481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Canonical Wnts and BMPs cooperatively induce osteoblastic differentiation through a GSK3・-dependent but a・-catenin-independent mechanism (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Kokabu S, Ohte S, Sasanuma H, Kanomata K, Yoneyama K, Kato H, Akita M, Oda H, and Katagiri T
  • 雑誌名: Differentiation 巻: 80 ページ: 46-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual roles of Smad proteins in the conversion from myoblasts to osteoblastic cells by bone morphogenetic proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Nojima J, Kanomata K, Takada Y, Fukuda T, Kokabu S, Ohte S, Takada T, Tsukui T, Yamamoto TS, SasanumaH, Yoneyama K, Ueno N, Okazaki Y, Kamijo R, Yoda T, and Katagiri T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 15577-15586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein phosphatase magnesium-dependent 1Amediated inhibition of BMP signaling is independent of Smaddephosphorylation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kokabu S, Nojima J, Kanomata K, Ohte S, Yoda T, Fukuda T and Katagiri T
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 25 ページ: 653-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterotopic bone formation induced by bone morphogenetic protein signaling : fibrodysplasia ossificans progressiva (2010)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 52 ページ: 33-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutively activated ALK-2 and increased Smad1/5 cooperatively induce BMP signaling in fibrodysplasia ossificans progressiva (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Kohda M, Kanomata K, Nojima J, Nakamura A, Kamizono J, Noguchi Y, Iwakiri K, Kondo T, Kurose J, Endo K, Awakura T, Fukushi J, Nakashima Y, Chiyonobu T, Kawara A, Nishida Y, Wada I, Akita M, Komori T, Nakayama K, Nanba A, Maruki Y, Yoda T, Tomoda H, Yu PB, Shore EM, Kaplan FS, Miyazono K, Matsuoka M, Ikebuchi K, Ohtake A, Oda H, Jimi E, Owan I, Okazaki Y, and Katagiri T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 284 ページ: 7149-7156
  • 査読あり
• [雑誌論文] The fibrodysplasia ossificans progressiva R206H ACVR1 mutation activates BMP-independent chondrogenesis and zebrafish embryo ventralization (2009)
  • 著者名/発表者名: Shen Q, Little SC, Xu M, Haupt J, Ast C, Katagiri T, Mundlos S, Seemann P, Kaplan FS, Mullins MC and Shore EM
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 119 ページ: 3462-3472
  • 査読あり
• [雑誌論文] DRAGON, a GPI-anchored membrane protein, inhibits BMP signaling in C2C12 myoblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanomata K, Kokabu S, Nojima J, Fukuda T and Katagiri T
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 14 ページ: 695-702
  • 査読あり
• [学会発表] BMP signaling inhibits myogenesis and induces osteoblastic differentiation in satellite cells during muscle regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, et al.
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California, U. S. A.
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] BMP type II receptors further stimulate constitutively activated mutant ALK2 found in fibrodysplasia ossificans progressiva (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohte S, et al.
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California, U. S. A.
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Molecular mechanisms of heterotopic bone formation in skeletal muscle induced by BMP signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, et al.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Myogenesis
  • 発表場所: Waterville Valley, New Hampshire, U. S. A.
  • 年月日: 20110824-0902
• [学会発表] 進行性骨化性線維異形成症(FOP)で同定されたALK2はII型BMP受容体によってさらに活性化される (2011)
  • 著者名/発表者名: 大手聡, 他
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] Characterization of mutant forms of ALK2 found in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Myogenesis
  • 発表場所: Les Diablerets, Switzerland
  • 年月日: 20110619-24
• [学会発表] 筋肉が骨になるメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信
  • 学会等名: 第9回RCGMフロンティアシンポジウム
  • 発表場所: 埼玉県日高市
  • 年月日: 2011-11-03
• [学会発表] Smadの新規転写抑制因子Zranb2の同定と機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信, 他
  • 学会等名: 第53回歯科基礎医学会学術大会演
  • 発表場所: 岐阜県岐阜市
  • 年月日: 2011-10-01
• [学会発表] 新規Smad結合分子Zranb2はBMPシグナル抑制因子である (2011)
  • 著者名/発表者名: 大手聡, 他
  • 学会等名: 第18回BMP研究会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2011-07-31
• [学会発表] 筋が骨化する難病進行性骨化性線維異形成症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] Heterotopic bone formation and muscle regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T
  • 学会等名: 32nd Annual Meeting of Japanese Society of Inflammation and Regeneration
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] Identification of Zranb2, a novel R-Smads binding protein, as a suppressor of BMP signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohte S., et al.
  • 学会等名: ASBMR(American Society for Bone and Mineral Research) 2010 annual meeting
  • 発表場所: カナダ、トロント
  • 年月日: 20101015-19
• [学会発表] PPM1A and SCP1, Smad phosphatases, inhibit BMP-induced osteoblastic differentiation by different molecular mechanisms (2010)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, et al.
  • 学会等名: 8th International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: ベルギー、ルーベン
  • 年月日: 20100915-18
• [学会発表] Identification and characterization of a nuclear protein as a co-suppressor of BMP-regulated Smads (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohte S., et al.
  • 学会等名: 8th International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: ベルギー、ルーベン
  • 年月日: 20100915-18
• [学会発表] Potentiation of bone morphogenetic protein activity in the extracellular environment (2010)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Signal Transduction by Tissue Engineered Extracellular Matrices
  • 発表場所: 米国メイン州
  • 年月日: 20100627-0702
• [学会発表] 骨形成を促すBMP細胞内情報伝達系とその制御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信
  • 学会等名: 第8回RCGMフロンティア国際シンポジウム
  • 発表場所: 埼玉県
  • 年月日: 2010-11-03
• [学会発表] SmadホスファターゼによるBMP誘導性骨芽細胞分化の抑制機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信
  • 学会等名: 第52回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 筋組織における異所性骨化の機序解明と治療への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信
  • 学会等名: 第7回RCGMフロンティアシンポジウム
  • 発表場所: 埼玉県
  • 年月日: 2009-11-03
• [学会発表] BMPのSmad依存的シグナルによる筋芽細胞分化の抑制機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信
  • 学会等名: 第64回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] Smad1のリン酸化・脱リン酸化による骨芽細胞分化誘導の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 片桐岳信
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Roles of Smad pathways in the conversion of myoblasts to osteoblastic cells by BMPs. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Bones & Teeth
  • 発表場所: 米国メイン州
  • 年月日: 2009-07-15
• [備考]
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/genome/Div04_PPhysiol/index.html
• [産業財産権] 骨分化阻害剤およびその製造方法 (2010)
  • 発明者名: 供田洋,他
  • 権利者名: 学校法人北里研究所、埼玉医科大学
  • 産業財産権番号: 特願2010-255134
  • 出願年月日: 2010-11-15