卵巣癌播種性転移における癌細胞の"進化"のゲノムワイド解析とその臨床応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390452
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小西 郁生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90192062)
• 研究分担者: 万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 講師 (80283597) ; 鈴木 彩子 京都大学, 医学研究科, 助教 (90378696) ; 松村 謙臣 京都大学, 医学研究科, 助教 (20452336) ; 馬場 長 京都大学, 医学研究科, 助教 (60508240)
• キーワード: 卵巣癌 / 播種性転移 / エピジェネティクス / TGFβ / マイクロアレイ

研究概要

1) 発現マイクロアレイ解析によって、卵巣癌の原発巣と大網転移巣の間で活性の異なるpathwayを検索したところ、β-catenin、Ras、Src、E2F3、Myc、TNFα、TGFβ経路のうちで、TGFβ経路のみが大網転移巣で有意に活性が亢進していた。そこで、TGFβの活性をあらわすリン酸化SMAD2の発現を卵巣癌の原発巣と大網転移巣13ペアで比較したところ、大網転移巣で有意に発現が亢進していた。マウス卵巣癌細胞株HM-1を用いて、TGFβ阻害剤A-83-01を添加すると、細胞浸潤、細胞運動、細胞接着が抑制されたが、細胞増殖は変化しなかった。HM-1細胞株によって、マウス腹膜播種モデルを作成し、A-83-01をin vivo投与したところ、マウスの生存期間を有意に延長した。したがって、TGFβ阻害剤は卵巣癌の播種性転移に対する治療薬として有望である。
2) 卵巣癌細胞株39種類に脱メチル化剤decitabineを添加し、発現マイクロアレイ解析を行って、卵巣癌におけるメチル化候補378遺伝子を同定し、実際に43遺伝子でメチル化を調べたところ、いずれにおいてもメチル化を認めた。それら378遺伝子のうち、約100遺伝子は発現パターンがきわめて類似しており、かつTGFβ活性と正に相関していた。今回卵巣癌でメチル化を証明した遺伝子の中には、TGFβ活性と関連の深い、TGFBR2,TGFB2,THBS1などが含まれていた。そして卵巣癌細胞株へのdecitabine添加によって、TGFβ活性は亢進した。したがって、卵巣癌において、ゲノムワイドなメチル化状態はTGFβ活性を制御していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Distinguishing primary from secondary mucinous ovariantumors : an algorithm using the novel marker DPEP1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Matsumura N, Mandai M, Oura T, Yamanishi Y, Horiuchi A, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 24 ページ: 267-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oct4 expression in immature teratoma of the ovary : relevance to histologic grade and degree of differentiation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Mandai M, Hamanishi J, Matsumura N, Baba T, Horiuchi A, Mikami Y, Yoshioka S, Wakasa T, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 34 ページ: 1842-1848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic suppression of the TGF-beta pathway revealed by transcriptome profiling in ovarian cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumura N, Huang Z, Mori S, Baba T, Fujii S, Konishi I, Iversen ES, Berchuck A, Murphy SK.
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 21 ページ: 74-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPR54 Is a Target for Suppression of Metastasis in Endometrial Cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kang HS, Baba T, Mandai M, Matsumura N, Hamanishi J, Kharma B, Kondoh E, Yoshioka Y, Oishi S, Fujii N, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 10 ページ: 580-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activated transforming growth factor-beta signaling pathway in peritoneal metastases is a potential therapeutic target in ovarian cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Matsumura N, Mandai M, Huang Z, Oura T, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Kang HS, Okamoto T, Abiko K, Mori S, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib efficacy in ovarian clear cell carcinoma revealed by transcriptome profiling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura N, Mandai M, Okamoto T, Yamaguchi K, Yamamura S, Oura T, Baba T, Hamanishi J, Kang HS, Matsui S, Mori S, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 2658-2663
  • 査読あり