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2010 年度 実績報告書

緑内障マウスモデルの分子細胞生物学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 21390471
研究機関独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)

研究代表者

岩田 岳  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 分子細胞生物学研究部, 部長 (90374157)

キーワード緑内障 / オプチニュリン / WDR36 / Vav2 / Vav3 / トランスジェニックマウス
研究概要

開放隅角緑内障遺伝子オプチニュリン(OPTN)とWDR36の変異体トランスジェニックマウスを作製し、それぞれのマウスについて、病理学的解析、分子レベルでの解析が行われた。両遺伝子がユビキタスに発現していることから、両トランスジェニックマウスはアクチンプロモーターを用いて作製された。OPTNマウスについては、複数の変異体をそれぞれ発現するマウスの系が作製されたが、変異体E50Kのみに網膜の異常が観察された(Chi,Iwata et al.Hum Mol Genet 2010)。OPTN E50Kマウスにおいて、生後12ヶ月から網膜視細胞から網膜神経節細胞までの全視神経細胞での萎縮、視神経繊維の菲薄化が観察された。眼球内では網膜だけに異常が観察された。また、細胞内分子間相互作用の実験によって正常OPTNとRab8がゴルジ体上で相互作用し、OPTN E50K変異体によって相互作用が消失することを明らかにした。Rab8がゴルジ体から細胞膜への小胞輸送、分泌に関与することから、OPTN E50Kによって小胞輸送および分泌機能が障害されている可能性がある。同様な方法によって複数のWDR36変異体を高発現するマウスを作製したが、3つのアミノ酸605-607を欠損するWDR36を発現するマウスにおいて、最も重篤な網膜障害を観察した(Chi,Iwata et al.Hum Mol Genet 2010)。OPTN E50Kマウスと同様にWDR36 Del605-607マウスは網膜特異的に、そして周辺網膜に障害が集中している。これまでに緑内障マウスとして報告されているDBA/2JマウスやミオシリンT437H変異体と発現するとトランスジェニックマウスでは、何れも周辺網膜での障害が顕著である。我々の研究を含めると4つの例で緑内障における周辺網膜の障害が観察されたことになる。現在の技術において、周辺網膜を詳しく観察することは難しいが、今後、光干渉断層撮影(OCT)などの技術が発展し、周辺網膜の障害によって診断が可能になることが予測される。また、Vav2,Vav3のダブルノックアウトマウスを作製したところ、高眼圧マウスの作製に成功した(Fujikawa,Iwata et al.PLOS One 2010)。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件) 図書 (2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Vav2 and Vav3 as candidate disease gene for spontaneous glaucoma in mice and human.2010

    • 著者名/発表者名
      Fujikawa K, et al.
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 5 ページ: e9050

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Overexpression of optineurin E50K disrupts Rab8 interaction and leads to a progressive retinal degeneration in mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Chi Z, et al.
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 19 ページ: 2606-2615

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutant WDR36 directly affects axon growth of retinal ganglion cells leading to progressive retinal degeneration in mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Chi Z, et al.
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 19 ページ: 3806-3815

    • 査読あり
  • [学会発表] Overexpression of mutant OPTN and WDR36 leads to a progressive retinal degeneration in mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Chi ZL, et al.
    • 学会等名
      50th American Society for Cell Biology
    • 発表場所
      Philadelphia
    • 年月日
      20101211-20101215
  • [学会発表] Suppression of drusen formation by compstatin (POT-4), a peptide inhibitor of C3 activation, on cynomolgus monkey with early-onset macular degeneration2010

    • 著者名/発表者名
      Chi ZL, et al.
    • 学会等名
      19th International Congress for Eye Research
    • 発表場所
      Montreal
    • 年月日
      2010-07-19
  • [図書] 眼科と補体、補体への2011

    • 著者名/発表者名
      岩田岳
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      メディカルビュー社(招待)
  • [図書] 視力・色覚を司る黄斑の生理機能と黄斑変性の分子メカニズム、視覚・聴覚のNeuro science、実験医学2011

    • 著者名/発表者名
      岩田岳
    • 総ページ数
      12
    • 出版者
      羊土社
  • [備考]

    • URL

      http://www.kankakuki.go.jp/lab_e.html

  • [備考]

    • URL

      http://www.eye.go.jp/

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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