頭頸部扁平上皮癌への新たな多剤併用療法の試み

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390543
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 神奈川歯科大学
• 研究代表者: 久保田 英朗 神奈川歯科大学, 歯学部, 教授 (50170030)
• 研究分担者: 前畑 洋次郎 神奈川歯科大学, 歯学部, 講師 (80410009) ; 鈴木 健司 神奈川歯科大学, 歯学部, 歯学部 (80350536) ; 小澤 重幸 神奈川歯科大学, 歯学部, 助教 (40434394) ; 近藤 忠稚 神奈川歯科大学, 附属病院, 医員 (00587727) ; 加藤 靖正 神奈川歯科大学, 歯学部, 准教授 (50214408) ; 伊藤 慎 神奈川歯科大学, 歯学部, 特別研究員 (00460139)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: ケモカイン / BRAK / メチル化 / EGFR阻害剤

研究概要

BRAK/CXCL14は、多くの正常組織で発現しているケモカインで生体のホメオスタシス維持に重要と考えられている。BRAKには血管新生抑制作用や単球、マクロファージの遊走活性などの機能があることが報告されている。また、頭頸部扁平上皮癌細胞(HNSCC)では、上皮細胞増殖因子(EGF)刺激によりBRAKの発現が抑制されることがわかっており、通常BRAKの発現が低下または消失している。このことが、癌の増殖・進展に密接に関与していることが示唆されている。さらに、遺伝子導入によりBRAKを高発現させた細胞やBRAK高発現トランスジェニックマウスを用いた腫瘍移植実験から、BRAKが抗腫瘍効果を示す標的分子として注目されている。本研究では、頭頸部扁平上皮癌で見られるBRAKの発現低下が、BRAK遺伝子のプロモーター領域のメチル化による変異により引き起こされていること、BRAK低発現細胞はメチル化阻害剤処理によりその発現が回復できること、BRAKを発現した扁平上皮癌細胞はEGF受容体阻害剤(ゲフィチニブ)処理によりその発現がさらに増強され、他の抗腫瘍薬剤との併用で相乗的な抗腫瘍効果が期待できることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Calcium-calmodulin signaling induced by epithelial cell differentiation upregulates BRAK/CXCL14 expression via the binding of SP1 to the BRAK promoter region (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikoma T, Ozawa S, Suzuki K, Kondo T, Maehata Y, Lee MC, Hata R, Kubota E
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical Research Communications 巻: 420(2) ページ: 217-22
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2012.01.157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of tumour-suppressing chemokine BRAK/CXCL14 reduces cell migration rate of HSC-3 tongue carcinoma cells and stimulates attachment to collagen and formation of elongated focal adhesions in vitro (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Ozawa S, Izukuri K, Kato Y, Hata R
  • 雑誌名: Cell Biology International 巻: 34(5) ページ: 513-22
  • DOI: DOI:10.1042/CBI20090108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human p38 delta MAP kinase mediates UV irradiation induced up-regulation of the gene expression of chemokine BRAK/CXCL14 (2010)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Ito S, Kato Y, Kubota E, Hata R
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 396(4) ページ: 1060-4
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2010.05.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemokine CXCL14/BRAK transgenic mice suppress growth of carcinoma cell transplants (2010)
  • 著者名/発表者名: Izukuri K, Suzuki K, Yajima N, Ozawa S, Ito S, Kubota E, Hata R
  • 雑誌名: Transgenic Research 巻: 19(6) ページ: 1109-17
  • DOI: DOI:10.1007/s11248-010-9436-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a chemokine BRAK/CXCL14 in oral floor carcinoma cells reduces the settlement rate of the cells and suppresses their proliferation in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ozawa S, Ikoma T, Yajima N, Kiyono T, Hata R
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 31(3) ページ: 199-206
  • DOI: DOI:10.2220/biomedres.31.199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive Oxygen Species(ROS) Reduce the Expression of BRAK/CXCL14in Human Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Maehata Y, Ozawa S, Kobayashi K, Kato Y, Yoshino F, Miyamoto C, Izukuri K, Kubota E, Hata R-I, Lee M-C
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 44(8) ページ: 913-24
  • DOI: DOI:10.3109/10715762.2010.490836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of BRAK/CXCL14 gene expression by gefitinib is associated with antitumor efficacy of the drug in head and neck squamous cell carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Kato Y, Ito S, Komori R, Shiiki N, Tsukinoki K, Ozono S, Maehata Y, Taguchi T, Imagawa-Ishiguro Y, Tsukuda M, Kubota E, Hata R
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 100 ページ: 2202-2209
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006.2009.01281.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRAK/CXCL14 expression in oral carcinoma cells completely suppresses tumor cell xenografts in SCID mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Kato Y, Kubota E, Hata R
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 30(5) ページ: 315-318
  • DOI: DOI:10.2220/biomedres.30.315
  • 査読あり
• [学会発表] Cell adhesion contact up-regulates the expression of chemokine CXCL14/BRAK with concomitant increase in cell differentiation markers for squamous epithelium (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikoma T, Kubota E
  • 学会等名: The 3rd EMBO meeting
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Fasudil, a specific inhibitor of ROCK, stimulates secretion of CXCL14/BRAK and suppresses tumor formation in fibrosarcoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto C, Maehata Y, Ozawa S, Ikoma T, Komori R, Hata R-I, LEE M-C
  • 学会等名: The 3rd EMBO meeting
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるケモカインCXCL14/BRAKの発現制御についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 生駒丈晴, 小澤重幸, 鈴木健司, 久保田英朗
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] ケモカインCXCL14/BRAKと扁平上皮組織における細胞分化レベルの関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 生駒丈晴, 久保田英朗
  • 学会等名: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 扁平上皮組織の分化とサイトカインCXCL14/BRAKの関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 生駒丈晴, 小澤重幸, 鈴木健司, 近藤忠稚, 久保田英朗
  • 学会等名: 第56回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] 新規抗腫瘍効分子ケモカインCXCL14/BRAKの発現機構に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸, 鈴木健司, 生駒丈晴, 久保田英朗
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] BRAKのp38δを介した発現調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸, 生駒丈晴, 鈴木健司, 近藤忠稚, 久保田英朗
  • 学会等名: 第56回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] ケモカインBRAKはカルモジュリンからのシグナルを介して上皮分化マーカーと共に発現上昇する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸, 生駒丈晴, 鈴木健司, 近藤忠稚, 久保田英朗
  • 学会等名: 第21回日本口腔粘膜学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Chemokine BRAK/CXCL14 is a multifunctional tumor suppressor (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata R, Izukuri K, Suzuki K, Yajima N, Ozawa S, Ito S, Kubota E
  • 学会等名: 88th General Session & Exhibition of the IADR. 5th General Session of the Pan European Region of the IADR
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Chemokine CXCL14/BRAK transgenic mice suppress growth and metastasis of carcinoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata R, Izukuri K, Suzuki K, Kato Y, Yajima N, Ozawa S, Ito S, Kubota E
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Oxidative stress reduce expression of CXCL14/BRAK in human cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Maehata Y, Ozawa S, Miyamoto C, Kobayashi K, Komori R, Hata R-I, LEE M. C
  • 学会等名: IADR General Session
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Analysis of promoter region of human BRAK/CXCL14 in SCC cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori R, Ozawa S, Kato Y, Maehata Y, Shinji H, Hata R-I, Kimoto S
  • 学会等名: IADR General Session
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] 新規抗腫瘍性ケモカインBRAK/CXCL14の発現および分泌制御機構の解明～酸化ストレスはBRAKの発現と細胞外分泌を抑制する～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 前畑洋次郎, 宮本千央, 小澤重幸, 吉野文彦, 小林杏, 高橋聡子, 高橋俊介, 畑隆一郎, 李昌一
  • 学会等名: 第25回日本酸化ストレス学会関東支部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] In vivoにおけるEGF受容体阻害剤とデシタビンを用いた併用療法の研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸, 鈴木健司, 生駒丈晴, 久保田英朗
  • 学会等名: 第64回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] BRAK/CXCL14の発現制御に関与する転写遺伝子の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 生駒丈晴, 小澤重幸, 鈴木健司, 久保田英朗
  • 学会等名: 第64回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] BRAK発現制御機構と口腔扁平上皮癌に対する抗腫瘍効果についての基礎的研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸, 鈴木健司, 生駒丈晴, 近藤忠稚, 畑隆一郎, 久保田英朗
  • 学会等名: 第55回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] CXCL14/BRAKの口腔扁平上皮癌に対する抗腫瘍効果について (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田英朗、小澤重幸、鈴木健司、生駒丈晴, 近藤忠稚、畑隆一郎
  • 学会等名: 第55回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] ケモカインCXCL14/BRAK発現を制御する転写因子の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 生駒丈晴、小澤重幸、鈴木健司、久保田英朗
  • 学会等名: 第55回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Functional Analysis of Promoter of Human BRAK/CXCL14, A Tumor Suppressor (2009)
  • 著者名/発表者名: Komori R, Ozawa S, Kato Y, Shinji H, Kimoto S, Hata R
  • 学会等名: 87th General Session & Exhibition of the IADR. 38th Annual Meeting of the AADR. 33rd Annual Meeting of the CADR
  • 発表場所: Miami Beach Convention Center, Miami, Florida
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] A New Mechanism of tumor suppression by gefitinib in HNSCC (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Kato Y, Ito S, Komori R, Shiiki N, Tsukinoki K, Ozono S, Maehata Y, Taguchi T, Imagawa-Ishiguro Y, Kubota E, Hata R
  • 学会等名: 87th General Session & Exhibition of the IADR. 38th Annual Meeting of the AADR. 33rd Annual Meeting of the CADR
  • 発表場所: Miami Beach Convention Center, Miami, Florida
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Reactive oxygen specific reduce the expression of BRAK/CXCL14 in human head and neck squamous cell carcinoma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Maehata Y, Ozawa S, Miyamoto C, Kobayashi K, Kato Y, Yoshino F, Lee M, Hata R
  • 学会等名: Yokosuka Science Festa
  • 発表場所: Shonan Village Center, Hayama
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Suppression of growth of Lewis lung carcinoma cell xenografts in BRAK transgenic mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Izukuri K, Suzuki K, Ozawa S, Kubota E, Kato Y, Hata R
  • 学会等名: Yokosuka Science Festa
  • 発表場所: Shonan Village Center, Hayama
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Chemokine BRAK stimulates apoptosis elicited by gefitinib in oral squamous cell carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ozawa S, Shiiki N, Tsukinoki K, Kubota E, Kato Y, Taguchi T, Imagawa-Ishiguro Y, Tsukuda M, Hata R
  • 学会等名: Yokosuka Science Festa
  • 発表場所: Shonan Village Center, Hayama
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Expression of BRAK/CXCL14 is associated with antitumor efficacy of gefitinib in head and neck squamous cell carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Kato Y, Ito S, Komori R, Suzuki K, Tsukinoki K, Maehata Y, Taguchi T, Imagawa-Ishiguro Y, Tsukuda M, Kubota E, Hata R
  • 学会等名: Yokosuka Science Festa
  • 発表場所: Shonan Village Center, Hayama
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Functional analysis of promoter region of human BRAK/CXCL14, a tumor progression suppressor (2009)
  • 著者名/発表者名: Komori R, Ozawa S, Kato Y, Shinji H, Kimoto S, Hata R
  • 学会等名: Yokosuka Science Festa
  • 発表場所: Shonan Village Center, Hayama
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Expression of BRAK/CXCL14 is associated with antitumor efficacy of gefitinib in head and neck squamous cell carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Hata R, Ozawa S, Kato Y, Ito S, Komori R, Shiiki N, Tsukinoki K, Maehata Y, Kubota E
  • 学会等名: ECCO15 and 34th ESMO Multidisciplinary Congress
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] BRAK/CXCL14 transgenic mice suppress growth of tumor cell xenografts (2009)
  • 著者名/発表者名: Hata R, Izukuri K, Suzuki K, Yajima N, Ito S, Ozawa S, Kubota E
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 頭頸部癌進行抑制因子BRAK/CXCL14遺伝子の発現制御配列の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 畑隆一郎、加藤靖正、小森令賀、小澤重幸
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] BRAK/CXCL14遺伝子強制発現トランスジェニックマウスの腫瘍抑制機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 居作和人、鈴木健司、久保田英朗、畑隆一郎
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] トランスジェニックマウスを用いたBRAK/CXCL14の腫瘍抑制機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健司、小澤重幸、久保田英朗、畑隆一郎
  • 学会等名: 第54回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] EGF受容体阻害剤とデシタビンを用いた併用療法の基礎的研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸、生駒丈晴、鈴木健司、久保田英朗
  • 学会等名: 第54回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] ケモカインBRAK/CXCL14をマーカー分子とした頭頸部扁平上皮癌への新たな併用療法の試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 小澤重幸、加藤靖正、伊藤慎、小森令賀、椎木直人、槻木恵一、前畑洋次郎、田口亨秀、石黒-今川由香利、佃守、畑隆一郎、久保田英朗
  • 学会等名: 第19回日本口腔粘膜学会総会
  • 発表場所: 横須賀
  • 年月日: 20090000
• [図書] 歯科臨床研修マニュアル起こりうる問題点と解決法第2版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田英朗, 他
  • 総ページ数: 381
  • 出版者: 永末書店
• [図書] SIMPLE TEXT口腔外科の疾患と治療第3版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田英朗, 他
  • 総ページ数: 554
  • 出版者: 永末書店
• [産業財産権] 頭頚部癌抑制剤および医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 畑隆一郎、加藤靖正、小澤重幸
  • 権利者名: 学校法人神奈川歯科大学
  • 産業財産権番号: 特許、特許第4805641号
  • 取得年月日: 2011-08-19