| 研究概要 |
アデノシン受容体(receptor, R)は、A_1R、A_<2A> R、A_<2B> RとA_3Rに分類され,その中で、A_1RとA_<2A> Rが、睡眠の調節に関与することが報告されている。A_1Rの活性化は、コリン性の前脳基底核やヒスタミン性の結節乳頭核、オレキシン神経を抑制し、睡眠を誘発することは広く知られている。我々はノルアドレナリン性の青斑核(locus coeruleus, LC)に選択的A_1R作用薬であるN^6-シクロペンチルアデノシン(CPA)を局所投与すると睡眠が誘発されることを発見した。一方、LCに選択的A_1R拮抗薬である1, 3-ジメチル-8-シクロペンチルキサンチン(CPT)を局所投与すると、覚醒が促進される。そして、免疫組織染色を行うと、LC内にA_1Rが大量に発現することが認められた。これらの結果は、A_1Rの活性化が、睡眠を増強し、A_1Rが生理的睡眠の調節に関与していることを示している。しかし、A_1R作動薬の脳内投与では、睡眠/覚醒に対する明らかな効果は認められないので、睡眠中枢の腹側外側視索前野(VLPO)のA_1Rを活性化すると、睡眠神経が阻害され、睡眠量が減少するのではないかとの仮説を立てた。そこで、選択的A1R作用薬であるCPAをラットのVLPO内へ微小注入したところ、自発的な睡眠覚醒中および6時間断眠後の回復睡眠中におけるノンレム(non-REM, NREM)睡眠とレム睡眠の両方の顕著な減少が認められた。CPAを野生型マウスのVLPO内に局所投与した場合も、ラットと同様の結果を得た。しかし、A_1R欠損マウスの場合には、覚醒は全く認められなかった。一方、選択的A_1R拮抗薬であるCPTをラットのVLPO内に微小注入するとノンレム睡眠とレム睡眠が両方とも増加した。さらに、免疫組織化学染色の結果、A_1RがVLPO内に僅かに発現することが判明した。これは、アデノシンがVLPOのA_1Rを介して睡眠覚醒の自発的及び恒常的制御に関与することを証明した最初の研究である。この研究結果は、従来のA1Rが睡眠を誘発するという通説を覆し、VLPOのA_1Rは覚醒の維持に関与することを証明した結果である。従って、A_1Rによる睡眠調節はアデノシン作用部位により異なり、それぞれ睡眠と覚醒を個別に誘発することが明らかになった。
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