研究課題
本研究は強迫行為を引き起こす責任病巣と考えられる線条体ストリオソームを含む神経回路の生理特性を明らかにすることを目的とする。ドーパミン生合成の律速酵素であるtyrosine hydroxylaseをGFPで標識したTH-GFPマウスにメタンフェタミンを慢性投与してOCDの薬理学的モデルを作成した。行動の評価は齧歯類で知られる常同行動をリストアップし、得点化して常同行動を記録した。行動の記録を行った後、組織学的にc-fosの発現の程度を線条体のストリオソームおよびマトリックスに分けて定量化した。その結果、部位による違いはあるものの線条体ストリオソームにc-fosの発現が多いことが明らかになった。次にこの線条体ストリオソーム局所神経回路が皮質線条体路のテタヌス刺激によってどのようなシナプス可塑性の性質を持つか明らかにしようと試みた。しかし、長時間の記録は難しく、結果もさまざまで整合性のあるデータの取得は困難であることがわかった。そこで、ストリオソームのμオピオイド受容体の作用に着目した。μオピオイド受容体はストリオソームの投射ニューロンのみが持つ。その結果、μオピオイド受容体とムスカリン受容体とは拮抗していることが明らかとなった。ムスカリン受容体の陽害はprotein kinase Cの低下を来たし、μオピオイド受容体活性化による線条体ニューロンに対する抑制性シナプス後電流(IPSC)の抑制を更に増強する。すなわち、記憶形成時のアセチルコリンの放出低下はドーパミンの大量の放出を促すと同時に動機付けの情報を持つストリオソームの活動を脱抑制すると考えられた。また、線条体に固有のドーパミンニューロンも強迫行為に関係すると考え、その生理解剖学的性質を明らかにした。
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Clinical Neuroscience
巻: 30(印刷中)
European Journal of Neuroscience
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NeuroReport
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doi:10.1111/j.1460-9568.2011.07873.x
http://www.tmig.or.jp
