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細胞質脱アセチル化酵素HDAC6のノックアウトマウスにおける抗うつ様行動異常の原因についてドーパミン神経伝達の機能不全が考えられたため、その形態異常を探るためにドーパミン神経細胞にGFPを発現するマウスと交配させHDAC6遺伝子欠損による影響を調べた。しかしながら形態学的に顕著な異常は観察されなかった。また、機能的な原因追及としてドーパミン生成に関わる分子の量や機能を調べたがHDAC6欠損による異常は見いだされなかった。これらのことから他のモノアミン神経系の異常が疑われた。一方、HDAC6の機能不全による行動異常をより明確にするため、HDAC6に特異的な阻害剤をマウスに投与し同様の行動実験を実施したところ、HDAC6ノックアウトマウスの結果を再現することができ抗うつ様の行動異常が観察された。このことはHDAC6阻害剤が抗うつ薬としての可能性を意味するものであるため、この結果をもとに新規抗うつ薬として特許出願を行った。
脳機能に関わるHDAC6の標的分子の検索において、昨年度見いだされた候補分子を分析した結果、ミトコンドリアに存在するピルビン酸脱水素酵素複合体の1分子であることが明らかとなった。現在、この分子のHDAC6による脱アセチル化制御や機能異常による神経細胞への影響を検討中である。
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