環境化学物質のT細胞免疫応答攪乱による炎症性腸疾患増悪と大腸発がん促進機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21510067
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 加藤 琢磨 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (60224515)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 環境化学物質 / トリブチル錫 / 大腸炎症 / 大腸発がん / 酸化ストレス / Th1/Th2

研究概要

本研究では、強力な酸化ストレス作用を有するトリブチル錫が潰瘍性大腸炎の発症・増悪、さらに炎症に起因する大腸がんの発生と進展に関与する可能性について検討を行った。大腸特異的発がん化学物質アゾキシメタンと大腸炎誘発剤デキストラン硫酸ナトリウム投与による潰瘍性大腸炎マウスモデルを用いて、トリブチル錫曝露により大腸炎の増悪に伴って大腸発がんが促進されることを見いだした。腫瘍の発生に先立ってTh2型サイトカインとTh2型サイトカインによって発現誘導される活性化誘導シチジン脱アミノ酵素(AID)の発現が誘導されること、この発現がトリブチル錫曝露により増強されることを見いだした。一方、内因性抗酸化因子チオレドキシンを過剰発現させたトランスジェニックマウスでは、大腸炎が増悪される一方でと大腸発がんが抑制されていた。我々は既にトリブチル錫が酸化ストレス作用を介してTh2細胞分化を促進しTh2型免疫を増強することを示している。従ってこれらの結果は、トリブチル錫曝露による炎症性大腸発がん促進作用にT細胞免疫応答攪乱によるAID発現増強を介した癌原遺伝子や癌抑制遺伝子の突然変異誘導が寄与している機構を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular Tumor-Associated Antigens Represent Effective Targets for Passive Immunotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, T., T. Kato, L. Wang, Y. Maeda, H. Ikeda, E. Sato, A. Knuth, S. Gnjatic, G. Ritter, S. Sakaguchi, L. J. Old, H. Shiku, and H. Nishikawa
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 ページ: 1672-1682
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV irradiation of immunized mice induces type 1 regulatory T cells that suppress tumor antigen specific cytotoxic T lymphocyte responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Toda, M., L. Wang, S. Ogura, M. Torii, M. Kurachi, K. Kakimi, H. Nishikawa, K. Matsushima, H. Shiku, K. Kuribayashi, and T. Kato
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 129 ページ: 1126-1136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stat3-driven cancer-related inflammation as a key therapeutic target for cancer immunotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, T
  • 雑誌名: Immunotherapy 巻: 3 ページ: 587-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] siRNA-mediated silencing of PD-1 ligands enhances tumor-specific human T-cell effector functions (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwamura, K., T. Kato, Y. Miyahara, H. Naota, J. Mineno, H. Ikeda, and H. Shiku
  • ページ: 185
  • DOI: doi:10.1038/gt.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombotic microangiopathy-like disorder after living-donor liver transplantation : A single-center experience in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori, T., T. Kaido, F. Oike, Y. Ogura, K. Ogawa, Y. Yonekawa, K. Hata, Y. Kawaguchi, M. Ueda, A. Mori, H. Segawa, K. Yurugi, Y. Takada, H. Egawa, A. Yoshizawa, T. Kato, K. Saito, L. Wang, M. Torii, F. Chen, A.-M. T. Baine, L. B. Gardner, and S. Uemoto
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 17 ページ: 1848-1857
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV irradiation after immunization induces type 1 regulatory T cells that suppress Th2-type immune responses via secretion of IL-10 (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang, L., K. Saito, M. Toda, T. Hori, M. Torii, N. Ma, N. Katayama, H. Shiku, K. Kuribayashi, and T. Kato
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 215 ページ: 124-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-operative intracellular glutathione levels of peripheral monocytes as a biomarker to predict survival of colorectal cancer patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Uno, K., K. Okuno, T. Kato, S. Tada-Oikawa, N. Kan, H. Saotome, K. Yagi, and J. Hamuro
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 59 ページ: 1457-1465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin suppresses airway inflammation independently of systemic Th1/Th2 immune modulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Torii, M., L. Wang, N. Ma, K. Saito, T. Hori, M. Sato-Ueshima, Y. Koyama, H. Nishikawa, N. Katayama, A. Mizoguchi, H. Shiku, J. Yodoi, K. Kuribayashi, and T. Kato
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 40 ページ: 787-796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential induction of apoptosis in regulatory T cells by tributyltin : possible involvement in the exacerbation of allergic diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Tada-Oikawa, S., M. Murata, and T. Kato
  • 雑誌名: Nippon Eiseigaku Zasshi 巻: 65 ページ: 530-535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide vaccine induces enhanced tumor growth associated with apoptosis induction in CD8+ T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Muraoka, D., T. Kato, L. Wang, Y. Maeda, T. Noguchi, N. Harada, K. Takeda, H. Yagita, P. Guillaume, I. Luescher, L. J. Old, H. Shiku, and H. Nishikawa
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 185 ページ: 3768-3776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two distinct mechanisms of augmented antitumor activity by modulation of immunostimulatory/inhibitory signals (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsui, J., H. Nishikawa, D. Muraoka, L. Wang, T. Noguchi, E. Sato, S. Kondo, J. P. Allison, S. Sakaguchi, L. J. Old, T. Kato, and H. Shiku
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 ページ: 2781-2791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive and innovative techniques for liver transplantation in rats : a surgical guide (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori, T., J. H. Nguyen, X. Zhao, Y. Ogura, T. Hata, S. Yagi, F. Chen, A.-M. T. Baine, N. Ohashi, C. B. Eckman, A. R. Herdt, H. Egawa, Y. Takada, F. Oike, S. Sakamoto, M. Kasahara, K. Ogawa, K. Hata, T. Iida, Y. Yonekawa, L. Sibulesky, K. Kuribayashi, T. Kato, K. Saito, L. Wang, M. Torii, N. Sahara, N. Kamo, T. Sahara, M. Yasutomi, and S. Uemoto
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 16 ページ: 3120-3132
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト腫瘍抗原特異的T細胞へのPD-L1/PD-L2siRNA導入によるT細胞機能の増強 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩村康一、加藤琢磨、宮原慶裕、直田浩明、峰野純一郎、岡本幸子、池田浩明、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110630-0701
• [学会発表] Food contaminants that modulate immune responses leading to exacerbation of allergic diseases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, T
  • 学会等名: Opening ceremony and international symposium for Research Institute of Life and Pharmaceutical Sciences
  • 発表場所: Sunchon, Korea
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] IL-17の発がん促進とがん免疫監視作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤琢磨
  • 学会等名: 第20回日本癌病態治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] 食品汚染物質トリブチルスズによるTh2型免疫応答誘導を介したアレルギー性疾患増悪作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 及川(多田)佐枝子、川西正祐、村田真理子、加藤琢磨
  • 学会等名: 第100回日本食品衛生学会学術講演会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2010-09-17
• [学会発表] Distinct roles of IL-17A in inflammation-induced tumor development and tumor immuno-sureveillance (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤琢磨、西川博嘉、王立楠、鳥井美江、三井潤、前田優香、珠玖洋
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-27
• [学会発表] 抗CTLA-4抗体とがんワクチンの併用療法はステロイド抵抗性の完全な腫瘍の拒絶を誘発する (2010)
  • 著者名/発表者名: 前田優香、西川博嘉、王立楠、村岡大輔、佐藤永一、加藤琢磨、坂口志文、珠玖洋
  • 学会等名: 第14回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-24
• [学会発表] IL-17の発がん促進と免疫監視作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤琢磨、西川博嘉、王立楠、鳥井美江、三井潤、前田優香、珠玖洋
  • 学会等名: 第14回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2010-07-22
• [学会発表] Thioredoxin suppresses airway inflammation independently of systemic Th1/Th2 immune modulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Torii, M., Wang, L., Saito, K., Hori, T., Sato-Ueshima, M., Koyama, Y., Nishikawa, H., Katayama, N., Mizoguchi, A., Shiku, H., Yodoi, J., Kuribayashi, K., and Kato, T.
  • 学会等名: Highest Award in Asthma Basic Mechanism in XXIX Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2010-06-08
• [学会発表] Effects of corticosteroids on tumor immunity induced by anti-CTLA-4 mAb therapy in a mouse model (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Kato, T, Wang L, Muraoka D, Sato E, Wolchok JD, Old LJ, Shiku H, Nishikawa H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 101^(st) Annual meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2010-04-22
• [学会発表] Peptide vaccine induces apoptosis of antigen-specific CD8+ T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Muraoka D, Nishikawa H, Kato T, Wang L, Maeda Y, Harada N, Noguchi T, Kawakami Y, Shiku H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 101^<st> Annual meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2010-04-21
• [学会発表] Distinct roles of IL-17A in inflammation-induced tumor development and tumor immunosurveillance (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Nishikawa H, Wang L, Mitsui J, Maeda Y, Shiku H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 101^<st> Annual meeting
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 20090930-1002
• [学会発表] Environmental factors that affect human health and diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato, T
  • 学会等名: The BK21 Developmental Center of Anti-infective Organic Compounds of the Sunchon National University Workshop on Immunological Diseases
  • 発表場所: Suchon, Korea
  • 年月日: 20090821-22
• [学会発表] Co-stimulatory moleculeの複合刺激による抗腫瘍免疫応答の増強 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉、三井潤、王立楠、森和子、村岡大輔、山根真妃子、前田優香、加藤琢磨、珠玖洋
  • 学会等名: 第13回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 20090624-25
• [学会発表] Thioredoxin suppresses airway inflammation independently of systemic Th1/Th2 immune modulation (2009)
  • 著者名/発表者名: 鳥井美江、王立楠、馬寧、斎藤佳菜子、堀智英、溝口明、珠玖洋、淀井淳二、栗林景容、加藤琢磨
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] Distinct roles of Il-17A in inflammation-induced tumor development and tumor immuno-surveillance (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤琢磨、西川博嘉、王立楠、三井潤、前田優香、珠玖洋
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] Steroids rescue for autoimmune diseases induced after anti-CTLA-4 therapy breaks equilibrium state of anti-tumor responses (2009)
  • 著者名/発表者名: 前田優香、西川博嘉、王立楠、村岡大輔、佐藤永一、加藤琢磨、坂口志文、珠玖洋
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] Augmentation of immune responses by molecules of immuno-modulators provides outstanding anti-tumor capacity (2009)
  • 著者名/発表者名: 王立楠、西川博嘉、三井潤、村岡大輔、前田優香、佐藤永一、近藤哲、加藤琢磨、珠玖洋
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] Peptide vaccine elicits enhanced tumor growth associated with apoptosis of tumor antigen-specific CD8+ T cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 村岡大輔、西川博嘉、王立楠、前田優香、加藤琢磨、珠玖洋
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] メチルコラントレン誘発化学発がんにおけるIL-17Aの二面的役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤琢磨、西川博嘉、王立楠、三井潤、村岡大輔、前田優香、佐藤永一、近藤哲、珠玖洋
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 免疫共刺激分子刺激による質的・量的免疫応答活性化による抗腫瘍免疫応答の増強 (2009)
  • 著者名/発表者名: 王立楠、西川博嘉、三井潤、森和子、村岡大輔、前田優香、佐藤永一、近藤哲、加藤琢磨、珠玖洋
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] プチドワクチンによる抗原特異的CD8陽性T細胞のアポプトーシス (2009)
  • 著者名/発表者名: 村岡大輔、西川博嘉、王立楠、前田優香、加藤琢磨、珠玖洋
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] ペプチドワクチンによる抗原特異的CD8陽性T細胞のアポプトーシス (2009)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉、三井潤、王立楠、森和子、村岡大輔、山根真妃子、前田優香、加藤琢磨、珠玖洋
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Inhibitory Effect of Steroids on anti-CTLA-4 mAb-Induced anti-tumor Response (2009)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, Kato T, Muraoka D, Kondo S, Ritter G, Old LJ, Shiku H, Nishikawa H
  • 学会等名: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] メチルコラントレン誘発化学発がんにおけるIL-17Aの二面的役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤琢磨,西川博嘉,王立楠,三井潤,前田優香,珠玖洋
  • 学会等名: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-06-27
• [図書] UV-induce immune suppression that promotes skin cancer development and progression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, T., and L. Wang
  • 総ページ数: 27-52