| 研究概要 |
本研究は、化学物質によるヒストン修飾並びにヒストン修飾変化が起こった際の紫外線によるDNA損傷、修復の変化を明らかにすることで、化学物質と紫外線の複合作用の皮膚がん発症への寄与を検討することを目的としている。
昨年度までに、数種の化学物質により、ヒストンH3(S10)のリン酸化並びにヒストンH3(K9,K14)のアセチル化が誘導されることを明らかにした。本年度は、ヒストン修飾のメカニズムについて検討するとともに、ヒストン修飾変化が起こった際の紫外線感受性について検討を行った。
ヒストン修飾を誘導する環境因子としては、最も顕著な修飾変化が認められたホルムアルデヒドと長波長紫外線を用いた。ホルムアルデヒドや長波長紫外線による顕著なヒストン修飾は、リン酸化の初期段階(作用後1~2時間程度)は、MAP kinaseの活性化に依存し、蛋白質合成を必要としなかった。後期段階(5時間以降)は、ATMの活性化に依存し、蛋白質合成を必要とするものであった。また、後期段階のヒストン修飾は、抗酸化剤の存在で抑制されることから、作用時の活性酸素種の生成が起因となっていることが判明した。
ホルムアルデヒドや長波長紫外線の前処理は、短波長紫外線に対する感受性を顕著に亢進させた。それら環境因子によるヒストン修飾変化が、紫外線誘導DNA損傷誘導、修復を混乱させている可能性が考えられるので、ヒストン修飾後、短波長紫外線照射時のDNA損傷の定量を現在行っている。また、ヒストン修飾による遺伝子発現の変化が感受性を亢進させた可能性についても検討を進める予定である。
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