PKCとの機能協関に着目したDGキナーゼの機能解析とその応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21570139
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 白井 康仁 神戸大学, 農学研究科, 教授 (60263399)
• キーワード: ジアシルグリセロールキナーゼ / プロテインキナーゼC / 脂質シグナル / 神経 / 糖尿病 / スパイン / LTP / 腎症

研究概要

ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)は、PKCや様々な酵素を活性化するジアシルグリセロール(DG)をリン酸化しフォスファチジン酸(PA)を産生する脂質キナーゼである。間接的にPKCを抑制しうるが、その生理機能については未だ不明な点が多い。その一方で、心臓や免疫系におけるDGKの重要性が最近報告されている。従って、DGKを作用点とする創薬の開発が望まれるが、現在DGKを作用点とする薬剤はほとんどない。そこで、本研究ではこれまでの研究に基づき、PKCとの機能協関を念頭におきながら神経系及び腎糸球体機能維持におけるDGKの役割を解明するとともに、将来的なDGKを作用点とするサブタイプ特異的薬剤の開発を目指している。本年度は、昨年に引き続き、作製したDGKβKOマウスの解析を行い、海馬及び大脳皮質において、神経突起の分枝数及びスパイン数が有意に減少するとともに、記憶障害が認められることを報告した(業績1)。また感情障害も認められ、この感情障害はリチウム処置により改善することが明らかになった(業績2)。これらのことから、DGKβはスパインといった神経細胞特有の形態を維持することにより神経ネットワーク形成、しいては記憶や感情などの脳高次機能において重要な働きをしていると考えられた。また、糖尿病性腎症に関しては、DGKαKOマウスを入手し、ホモ化までを行った。今後、ストレプトゾトシンを用いて糖尿病を誘発させ、その腎症の発症について野生型と比較する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A critical role of conventional protein kinase C in morphological changes of rodent mast cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanase Y., Hide I, Mihara S., Shirai Y., Saito N., Nakata Y., Hide M., Sakai N.
  • 雑誌名: Immunol.Cell.Biol 巻: 83 ページ: 149-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] DGKβ in neurite spine formation, contributing to cognitive function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y., Kouzuki T., Kakefuda K., Moriguchi S., Oyagi A., Horie K., Morita S., Shimazawa M., Fukunaga K., Takeda J., Saito N., Hara H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5 ページ: e11602,1-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase β knockout mice exhibit lithium-sensitive behavioral abnormalities (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakefuda K., Oyagi A., Ishisaka, M., Tsumura, K., Shimazawa M., Yokota, K. Shirai Y., Horie K., Saito N.,Takeda J., Hara H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5 ページ: e13447,1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression mechanisms of flavaonoids on aryl hydrocarbon receptor-mediated signal transduction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mukai R, Shirai Y., Saito N., Fukuda I., Nishiumi S., Yoshida K., Ashida H.
  • 雑誌名: Arch.Biochem.Biophys 巻: 501 ページ: 134-141
  • 査読あり
• [学会発表] Correlation between abnormal behavior and lipids contents of DGKβ KO mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Shirai, N.Saito
  • 学会等名: The 5^<th> international mini-symposium on diacylglycerol kinase (DGK).
  • 発表場所: 神戸本学(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] Nuclear diacylglycerol signaling regulated by nuclear-cytoplas mic shuttling of diacylglycerol kinase α and its correlation to cell cycle control (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Shirai, N.Saito
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸ポートヲイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Visualization of protein kinase C and diacylglycerol kinase in living cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Shirai, N.Saito
  • 学会等名: 28^<th> JES summer seminar on Endocrinology & Metabolism.
  • 発表場所: 長崎大学(長崎県)(招待講演)
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] Membrane lipids control by neuron-enriched diacylglycerol kinaseβ is important for spine formation and cognitive function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Shirai, T.kouzuki, K.Kakefuda, S.Moriguchi, A.Oyagi, K.Horie S.Morita, M.Shimazawa, K.Fukunaga, J.Takeda, N.Saito, H.Hara
  • 学会等名: Keystone symposia "Bioactive lipids : biochemistry and diseases
  • 発表場所: ウェスティン都京都(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-09
• [図書] 基礎生物学テキストシリーズ2 分子生物学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深見泰夫編
  • 総ページ数: 237
  • 出版者: 化学同人
• [備考]
  • URL: http://www2.kobe-u.ac.jp/~shirai/