• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2010 年度 実績報告書

細胞内ストレスに応答したNFーkB活性化機構と炎症と発癌との連関

研究課題

研究課題/領域番号 21570141
研究機関広島大学

研究代表者

鎌田 英明  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10233925)

キーワードUV / 酸化ストレス / 核移行 / NF-κB / IKKβ / 炎症 / ユビキチン化
研究概要

NF-κBは炎症応答や発がんで中核的な役割をになう転写因子であり、サイトカインによるNF-κBの活性化にはIKKβによるNF-κB阻害タンパク質のIκBαのリン酸化と分解が関与することが知られている。一方、紫外線(UV)などのストレスを細胞に負荷した際にもIκBαの分解が誘導されるが、IKKβの欠損細胞では分解が観察されない。ところがIKKβの欠損細胞にキナーゼ活性を欠損するIKKβを再構成した際にもIκBαの分解が誘導される事から、細胞内ストレスに応答したNF-κBの活性化にはIKKβのキナーゼ活性は不要であることが確認された。さらに詳細な解析により、細胞内ストレスに応答したIκBαの分解では、IKKβはキナーゼとして機能するのではなく、ユビキチンリガーゼβTrCPとIκBαの会合を介在するアダプタータンパク質として機能する事が解明された。まずストレスが負荷された細胞では細胞質に存在しているIκBαが核内に移行して核内のIKKβに会合し、βTrCPによるユビキチン化を受けて分解される。興味深いことにサイトカインにより活性化されたNF-κBはIκBα遺伝子やA20などのネガティブフィードバック制御機構に関連した遺伝子や、BclXLなどの抗アポトーシス遺伝子の発現を誘導するが、ストレス負荷時に活性化されたNF-κBはネガティブフィードバック制御機構関連遺伝子の発現を誘導しないだけでなく、抗アポトーシス遺伝子の発現を抑制することにより細胞死に対して促進的に機能することが明らかにされた。そこで肝細胞特異的なIKKβのノックアウトマウスにアデノウイルスを用いて、アダプター機能のみを有するIKKβ変異体と、キナーゼ活性のみを有するIKKβ変異体を導入し、さらにリポポリ多糖やコンカナバリンAによる炎症応答を解析したところ、アダプター機能のみを有するIKKβ変異体を導入した場合には肝細胞死が亢進して重篤な肝障害が引き起こされることが判明した。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2010 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Nuclear IKKβ is an adaptor protein for IκBα ubiquitination and degradation in UV-induced NF-κB activation2010

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Tsuchiya, et al
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 39 ページ: 570-582

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IκBβ is a positive and negative regulator of NF-κB activity during inflammation2010

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Kamata
    • 雑誌名

      Cell Research

      巻: 20 ページ: 1178-1180

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decreased SIRT1 expression and LKB1 phosphorylation occurs with long-term high-fat diet feeding, in addition to AMPK phosphorylation impairment in the early phase2010

    • 著者名/発表者名
      Masayasu Yoneda
    • 雑誌名

      Obesity Research and Clinical Practice

      巻: 40 ページ: e201-e207

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing CRE transcriptional activity2010

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Nakatsu
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 285 ページ: 33018-33027

    • 査読あり
  • [学会発表] エネルギー状態によるCRTC3の発現制御と脂肪分化における役割の解明2010

    • 著者名/発表者名
      中津祐介, 迫田秀之, 櫛山暁史, 張君, 福嶋俊明, 内田隆史, 鎌田英明, 浅野知一郎
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-10
  • [学会発表] 新規Pin1結合タンパク質Trk-fused geneはAktの活性化を促進する2010

    • 著者名/発表者名
      大崎慶子, 中津祐介, 迫田秀之, 櫛山暁史, 大野晴也, 渡辺俊明, 内田隆史, 福嶋俊明, 鎌田英明, 浅野知一郎
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-10
  • [学会発表] 細胞内ストレスに応答した核内IKKβを介した新規NF-κB活性化機構2010

    • 著者名/発表者名
      土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-09
  • [学会発表] NF-κBと活性酸素(ROS)シグナルに連関したタンパク質のリン酸化と分解による細胞応答2010

    • 著者名/発表者名
      鎌田英明
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      神戸(招待講演)
    • 年月日
      2010-12-09
  • [学会発表] Nuclear IKKb acts as an adaptor protein for IκBα degradation in UV-induced NF-κB activation2010

    • 著者名/発表者名
      鎌田英明
    • 学会等名
      第69回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      大阪(招待講演)
    • 年月日
      2010-09-24
  • [備考] 土谷佳弘、鎌田英明「第3のNF-κB活性化機構:紫外線はIKKβのアダプター機能を介してNF-κBの活性化を誘導する」文部科学省委託研究開発事業統合データベースプロジェクト:ライフサイエンス新着論文レビュー

    • URL

      http://first.lifesciencedb.jp/archives/1010(2010)

URL: 

公開日: 2012-07-19  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi